國外原研公司對研發出的化合物進行嚴密的專利布局以延長化合物專利的生命周期,化合物中間體專利是保護強度較好的一種專利保護方法,在后續維權過程中易于取證維權。

近年來農藥殺蟲劑明星產品氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)一直是業界討論的熱點,雖然氯蟲苯甲酰胺化合物專利在國內已到期,但是由于氯蟲苯甲酰胺化合物中間體專利的存在使得我國農藥企業在是否投產方面還有所顧忌。

國外原研公司對農藥化合物的中間體布局非常重視,而我國農藥企業在研發過程中對化合物中間體的專利保護還沒引起足夠的重視,在工藝研發過程中雖然時常涉及新的中間體化合物,但是并沒有對中間體化合物進行專利保護,而是選擇制備工藝的專利保護。

筆者根據專利審查和服務企業的經驗,認為國內企業選擇對農藥化合物制備工藝進行保護,放棄對中間體化合物專利保護的原因,大概有如下2個方面：

一方面《專利審查指南》中對中間體化合物創造性標準沒有進一步釋明,中間體化合物也是化合物,因此,企業認為中間體化合物的審查標準應該按照化合物的標準進行審查。但是,中間體化合物通常是指能夠用來直接制備或者直接分離得到最終產物的化合物,其本身一般沒有直接的用途。申請人認為按照《專利審查指南》的規定化合物應該有用途或效果才能判斷其是否具有創造性,而中間體化合物沒有在農藥應用中表現出特定用途和效果,因此很難體現其創造性。

另一方面,關于中間體化合物創造性的審查標準研究也鮮有報道,企業不知道如何申請中間體化合物專利才能符合審查要求,而制備工藝的專利申請則有成熟的經驗可以參考。

上述原因導致國內企業在保護農藥化合物制備工藝時,很少考慮同時保護在制備工藝中有重要作用的新的中間體化合物,也直接導致了我國企業農藥中間體化合物知識產權的大量流失。

本文通過對《專利審查指南》和相關案例的梳理探索中間體化合物的審查標準,期望能夠為我國農藥企業對農藥化合中間體專利保護提供借鑒。

一、中間體化合物的審查標準

《專利審查指南》中只給出了化合物的發明創造性的一般判斷標準：

1. 結構上與已知化合物不接近的,有新穎性化合物,并有一定用途或者效果,審查員可以認為它有創造性而不必要求其具有預料不到的用途或者效果。

2. 結構上與已知化合物接近的化合物,必須要有預料不到的用途或者效果。此預料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對已知化合物的某一已知效果有實質性的改進和提高；或者是對已知化合物的某一已知效果有實質性的改進或提高；或者是在公知常識中沒有明確的或不能有常識推論得到的用途或效果。

3. 2種化合物結構上是否接近,與所在的領域相關,審查員應當對不同的領域采用不同的判斷標準。

中間體化合物通常是指能夠用來直接制備或者直接分離得到最終產物的化合物,其本身一般沒有直接的用途。專利審查實踐中中間體化合物的創造性通常根據由其生產的后續產品的方法或所得產品進行判斷：

1. 中間體化合物的創造性可以體現在它用于制備有創造性的后續產品,并且對該后續產品的結構和性能作出了貢獻。如果該中間體經由一個已知化合物來制備一個有創造性的后續產品,則不能認為該中間體對后續產品的結構和性能作出了貢獻。

2. 中間體化合物的創造性也可體現在它對由其生產后續產品的有創造性的方法作出了貢獻。

具體到制備已知農藥化合物工藝中出現的新的中間體的創造性,其更多的要體現在該中間體對已知農藥化合物制備方法上作出了創造性的貢獻。正常研發過程中新的工藝取得的效果都可能與新的中間體化合物有著很強的相關性,在此情形下,可以同時保護農藥化合物的制備方法和新的中間體化合物,更好的加大企業的知識產權保護力度。

二、典型案例

氯蟲苯甲酰胺是鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑,自2008年上市以來,已在世界100多個國家銷售,幾乎覆蓋了所有主要市場,優良的殺蟲效果使其成為杜邦公司的明星產品、全球第一大殺蟲劑。杜邦公司于2003年2月27日申請了原研專利WO0315519,原研專利中并沒有詳盡公開適合工業大量生產氯蟲苯甲酰胺的合成方法。

圍繞氯蟲苯甲酰胺的制備方法,杜邦公司先后提交了5件專利申請,涉及吡唑中間體、苯胺中間體以及新的工藝條件。經STN以及VEN數據庫檢索,截至2022年12月31日,國內外氯蟲苯甲酰胺制備方法的專利申請共有73件,其中國外申請39件,5件對中間體進行了保護,3件獲得了授權,國內申請34件,均沒有涉及中間體保護。四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole)是國內開發的同類產品,于2013年獲得臨時登記,2017年取得正式登記,自上市以來成長迅速。

下面結合2件具體的涉及氯蟲苯甲酰胺、四氯蟲酰胺新工藝的專利申請, 分析中間體化合物的保護價值及其創造性的判斷標準。

1. 案例1

發明CN102285899是文獻的中國申請,涉及一種新的制備鄰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的工藝。

(1)案情介紹

現有技術WO03015519(對比文件1)中以式3a化合物與式4a化合物反應制備式2化合物,繼而由式2化合物按圖1反應式制備式1a化合物。

圖1 現有技術WO03015519中式1a化合物的制備

本案例發明人開發了一種新的制備工藝,反應式見圖2。

發明人申請專利請求保護相應的制備工藝以及式3b中間體化合物,最終均獲得了專利授權。對照現有技術和該專利的反應式來看,2者的反應歷程是明顯不同的,新的制備工藝有必要進行專利保護。

該工藝中式3b中間體化合物雖然結構簡單且與現有技術中的式3a中間體化合物結構接近,但是由于該結構是區別于現有技術中的式3a中間體的新化合物且對于制備工藝很重要,因此有必要同時進行專利保護,提出專利保護前也需要著重研究該中間體對于新的工藝帶來的好的技術效果,比如收率提高、成本降低等,并體現在申請文件中。

圖2 案例1發明中式1b化合物的制備

該發明專利申請過程中,國家知識產權局也質疑了中間體化合物的創造性,主要理由在于：對比文件1中公開了化合物1a和4a,根據本領域常用的逆向合成分析方法,在對比文件1已經公開了式1a化合物和式4a化合物的基礎上,本領域技術人員容易想到使用式4b化合物和2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺反應從而制備式1b化合物,而且氨基和羧酸反應生成酰胺的方法是本領域的公知常識。

國家知識產權局接受了中間體化合物的創造性主要是基于如下更為優異的技術效果：現有技術需要2個復雜的反應才能制得目標化合物,而本發明使用中間體化合物3b僅通過1個簡單步驟就制備了目標化合物,本申請方法更加方便、有效和節約成本。

該發明涉及重大經濟利益,第三人已提起無效宣告請求程序,爭議的焦點集中在該中間體化合物是否給制備工藝帶來了更高的終產物收率,即它是否對生產后續產品的有創造性的方法作出了貢獻。

(2)典型意義

該案例典型意義在于表明農藥化合物制備方法中中間體化合物的保護至關重要,本專利涉及的氯蟲苯甲酰胺化合物雖然專利已到期,但是該中間體專利的存在延長化合物專利的生命周期,對競爭對手形成了技術壁壘,通過該中間體專利保護可以給企業帶來巨大的經濟效益。此外,該案例也為申請人答復中間體化合物的創造性提供了借鑒意義,讓申請人在答復中間體化合物創造性方面有了方向和指引。

(2)案例2

發明CN101747318涉及了一種新的制備鄰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的工藝。

①案情介紹

該發明涉及了圖3中4c中間體化合物,4c結構式中：R1選自Br；R2選自乙基(即羧酸酯化合物)經由相應的羧酸化合物形式制備具有殺蟲活性的式1c化合物的工藝,見圖3。

圖3 發明CN101747318中式4c和1c化合物

專利申請文件中強調了部分終產物化合物具有很好的殺蟲活性。現有技術WO2008010897(對比文件2)中公開了相應的羧酸化合物形式以及以其為中間體制備鄰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的工藝。

發明人就式4c中間體化合物提出了發明專利申請,該發明專利申請經歷了復審程序,最終未能獲得專利權。國家知識產權局的主要理由在于：

1. 本申請的中間體并不是直接生成終產物的中間體,其先轉化為對應的羧酸,即對比文件2中的化合物,再轉化為對應的酰氯,最后制備得到具有良好殺蟲活性的化合物,可見經由了一個已知化合物來制備得到終產物化合物。而且其帶入終產物的結構部分與對比文件2中的中間體帶入終產物的結構完全相同,因此不能認為本申請的中間體對有創造性的終產物化合物的結構和性能作出了貢獻。

2. 經由本申請的酯類中間體與對比文件2的酸類化合物得到對應終產物均是通過將其轉化為酰氯再與含氨基的另一部分結構反應生成含酰胺鍵的終產物。由于通過羧酸轉化為酰氯,再與含氨基的另一部分結構反應生成含酰胺鍵的終產物的方法已被對比文件2公開,并且依據有機合成領域獲得羧酸的基礎知識,容易想到選擇本領域常見的且容易水解的低級脂肪羧酸酯(如乙基酯)水解獲得相應的羧酸,即經由本申請通式4c羧酸酯水解得到羧酸是本領域獲得羧酸最常用的方法。

本申請中并沒有技術內容體現使用本申請通式4c羧酸酯水解得到羧酸中間體繼而生產最終的方法具有何種更為優異的技術效果。因此未能體現它對由其生產后續產品的有創造性的方法作出了貢獻。

②典型意義

該案例典型意義在于進一步闡述了中間體化合物創造性的判斷標準。如果本案例申請人在研發過程中留意了所述中間體化合物對于制備方法帶來的技術效果,并在說明書中著重強調了所述效果,又或是研究開發其他能體現該中間體對現有技術作出了貢獻的路線或終產物,那么該中間體化合物創造性就更有可能被認可,并獲得授權。

三、總結

農藥化合物制備過程中出現的新的中間體化合物對制備工藝作出突出的貢獻,保護中間體化合物可以使競爭對手難以規避。同時,中間體化合物結構明確,在后續侵權比對過程中易于比對,取證容易,對競爭對手產生巨大的震懾作用。因此,在對農藥化合物制備工藝研究過程中出現的新中間體化合物應該首先考慮通過專利申請對其進行保護。在專利申請文件中應該著重突出中間體化合物對制備農藥化合物帶來的突出的技術效果,這樣的專利申請才能更容易授權。