1  登記上市的雙酰胺類殺蟲劑

雙酰胺類殺蟲劑是繼新煙堿類殺蟲劑之后,最受市場關注的一類殺蟲產品,也是近年增長最快的一類殺蟲產品。雙酰胺類殺蟲劑的杰出代表氯蟲苯甲酰胺,不僅是殺蟲劑研發(fā)領域的四大里程碑(苯醚菊酯、吡蟲啉、阿維菌素、氯蟲苯甲酰胺)之一,也是2014年以來殺蟲劑銷售榜首冠軍,氯蟲苯甲酰胺2014年銷售額達14.7億美元,2019年銷售額達17.5億美元。現已登記上市的雙酰胺類殺蟲劑有9個,歸屬A1、B1和B2結構,其中：

(1)鄰苯二甲酰胺雙酰胺即A1結構類型殺蟲劑2個,即氟苯蟲酰胺(A1-1,CAS 272451-65-7)和氯氟氰蟲酰胺(A1-2, CAS 1262605-53-7)(圖2)。

(2)鄰甲酰胺基苯甲酰胺(硫代)雙酰胺即B1結構類型類殺蟲劑6個,即鄰甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑--氯蟲苯甲酰胺(B1-1,CAS 500008-45-7)、溴氰蟲酰胺(B1-2,CAS 736994-63-1)、四氯蟲酰胺(B1-3,CAS 1104384-14-6)、環(huán)溴蟲酰胺(B1-4,CAS 1031756-98-5)、四唑蟲酰胺(B1-5,CAS 1229654-66-3)和鄰硫代甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑--硫蟲酰胺(B1-6,CAS 1442448-92-1)(圖3)。

(3)間甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺即B2結構類型類殺蟲劑1個,即溴蟲氟苯雙酰胺(B2-1,CAS 1207727-04-5)(圖4)。

2  雙酰胺類殺蟲劑的作用靶標、應用與銷售

氟苯蟲酰胺,作為第一個鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑,揭開了雙酰胺類殺蟲劑的研究開發(fā)與應用序幕。氯蟲苯甲酰胺,作為第一個鄰甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑,掀起了雙酰胺類殺蟲劑的研究開發(fā)與應用高潮。溴蟲氟苯雙酰胺,作為第一個間甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑,再次掀起雙酰胺類殺蟲劑的研究開發(fā)熱潮。

上述9個已登記上市的雙酰胺類殺蟲劑盡管從結構上都歸屬雙酰胺類殺蟲劑,但它們的殺蟲機制和殺蟲譜卻不盡相同。A1結構類型的鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑(氟苯蟲酰胺、氯氟氰蟲酰胺)和B1結構類型的鄰甲酰胺基苯甲酰胺(硫代)雙酰胺類殺蟲劑(氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺、四氯蟲酰胺、環(huán)溴蟲酰胺、四唑蟲酰胺和硫蟲酰胺)主要是作為昆蟲魚尼丁受體(ryanodine receptor, RyR)別構激活劑發(fā)揮殺蟲作用,間甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑(如溴蟲氟苯雙酰胺)主要是作為昆蟲γ-氨基丁酸受體(gamma-aminobutyric acid receptor, GABAR)別構抑制劑發(fā)揮殺蟲作用。

殺蟲劑殺蟲機制多是通過滲入害蟲表皮,運輸到達靶標,作用于靶標位點而發(fā)揮殺蟲效果。殺蟲劑抗性機理主要包括生理抗性和代謝抗性,即穿透害蟲表皮性能降低、解毒代謝酶活性增強、靶標位點敏感性下降甚至消失。昆蟲抗性通常不是單一基因、單一因素起作用。RyR別構激活劑類殺蟲劑之間存在交互抗性,但RyR別構激活劑類殺蟲劑與GABAR別構抑制劑類殺蟲劑無交互抗性。雙酰胺類殺蟲劑作用機制新穎獨特,盡管雙酰胺類殺蟲劑上市時間不長,RyR別構激活劑類殺蟲劑上市10余年,GABAR別構抑制劑類殺蟲劑上市僅一年,但隨著它們的頻繁、廣泛等不合理使用,其抗性問題日益突顯。

針對上述9個上市的雙酰胺類殺蟲劑,下面以鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑氟苯蟲酰胺和氯氟氰蟲酰胺,鄰甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺、四氯蟲酰胺、環(huán)溴蟲酰胺、四唑蟲酰胺和硫蟲酰胺,間甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑溴蟲氟苯雙酰胺為例,分析其應用與銷售情況。

2.1  鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑氟苯蟲酰胺

2.1.1  氟苯蟲酰胺(flubendiamide)

氟苯蟲酰胺,試驗代號：NNI-0001,日本農藥株式會社1998年發(fā)現,2001年與拜耳共同開發(fā)的新型鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑。氟苯蟲酰胺由日本農藥株式會社于2007年在日本(商品名：Phoenix)和泰國(商品名：Takumi)推出上市,針對氟苯蟲酰胺,拜耳在美國、歐盟、加拿大、澳大利亞、巴西和阿根廷推出了Belt、Fenos和Fame等產品,2007年Fame在印度獲得批準,Fenos在菲律賓和智利獲得批準,Belt在巴基斯坦獲得批準。2008年氟苯蟲酰胺在我國取得登記。遺憾的是,氟苯蟲酰胺對特定種類水生生物毒性高,且其分解代謝物毒性更高,對水生食物鏈(如魚類)具有威脅。基于生態(tài)環(huán)境安全,2015年7月,我國農藥登記委員會建議農業(yè)部對氟苯蟲酰胺采取管控措施,2016年9月農業(yè)部撤銷含氟苯蟲酰胺產品在水稻上的登記,2018年7月1日起,禁止含氟苯蟲酰胺產品在水稻上使用。繼我國之后美國環(huán)保署(EPA)2016年擬取消農藥氟苯蟲酰胺的登記,隨后拜耳不得不取消了氟苯蟲酰胺在美國200多種作物上的登記。為控制甘蔗螟蟲,2017年末,Belt獲準在巴西推廣使用。氟苯蟲酰胺制劑涉及懸浮劑、微乳劑、水分散顆粒劑和可濕性粉劑等。

氟苯蟲酰胺對鱗翅目等咀嚼式口器害蟲有效,特別是對幼蟲具有持久活性,但它對成蟲防效有限,沒有殺卵作用。其主要用于水果、蔬菜、甘蔗、玉米、大豆和水稻等作物防治玉米螟、蔗螟、小菜蛾、甜菜夜蛾和菜青蟲等咀嚼式口器害蟲。氟苯蟲酰胺2019年銷售額達5.07億美元,位列雙酰胺類殺蟲劑第二,2012-2019年氟苯蟲酰胺銷售情況見圖5。

2.1.2  氯氟氰蟲酰胺(cyhalodiamide)

氯氟氰蟲酰胺,試驗代號ZJ-4042,浙江省化工研究院2010年發(fā)現的鄰苯二甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑。氯氟氰蟲酰胺對鱗翅目害蟲的活性可與氟苯蟲酰胺相媲美,但其成本遠低于氟苯蟲酰胺。氯氟氰蟲酰胺已在印度尼西亞等國家獲得登記,盡管在中國也啟動了登記工作,但截止目前仍未有獲得中國正式登記的報道。氯氟氰蟲酰胺的制劑涉及懸浮劑等。

氯氟氰蟲酰胺可用于水稻、棉花、蔬菜、果蔬、茶葉和煙草等作物防治菜青蟲、小菜蛾、甜菜夜蛾、斜紋夜蛾、二化螟、稻縱卷葉螟和棉鈴蟲等,尤其對水稻螟蟲具有理想效果。

2.2  鄰甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑

2.2.1  氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)

氯蟲苯甲酰胺,試驗代號：DPX-E2Y45,也被稱為Rynaxypyr。杜邦于2000年發(fā)現、開發(fā),2007年在菲律賓首次上市新型鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。氯蟲苯甲酰胺的單劑產品和復配產品已在歐盟、中國、美國、加拿大、澳大利亞和印度等100多個國家取得登記和應用。先正達獲得其在混合物中使用的許可權,與殺蟲劑溴氰菊酯混用的Voliam Xpress、Ampligo和Besiege,與殺蟲劑噻蟲嗪混用的Durivo,以及與殺蟲劑阿維菌素混用的Voliam Targo等。隨著工作的進一步推進,與殺菌劑混用和與除草劑混用的產品也推向市場,如與殺菌劑丙環(huán)唑混用的Dr Oryze-Ferterra在日本用于水稻,與除草劑2,4-滴膽堿和草甘膦混用的美國環(huán)保局批準的FMC作物保護產品Corteva Agriscience’s Enlist Duo等。氯蟲苯甲酰胺可用于農作物和非農作物處理,包括葉面害蟲噴霧處理和土壤害蟲種子處理,制劑涉及懸浮劑、微乳劑、水分散顆粒劑和可濕性粉劑等。

氯蟲苯甲酰胺是目前防治鱗翅目害蟲最有效的產品之一,特別是對幼蟲具有持久活性,且具有一定殺卵作用。氯蟲苯甲酰胺已被用于絕大多數主要市場,如用于水稻、大豆、甘蔗、玉米、棉花、水果、蔬菜、觀賞性苗圃、溫室作物、草坪等作物防治鱗翅目的夜蛾科、螟蛾科、蛀果蛾科、卷葉蛾科、粉蛾科、菜蛾科、麥蛾科、細蛾科,鞘翅目象甲科、葉甲科,雙翅目潛蠅科,半翅目煙粉虱等。氯蟲苯甲酰胺2019年銷售額達17.50億美元,2014年以來,其銷售額都位列殺蟲劑銷售榜首。2012-2019年氯蟲苯甲酰胺銷售情況見圖6。

2.2.2  溴氰蟲酰胺(cyantraniliprole)

溴氰蟲酰胺,試驗代號：DPX-HGW86,也被稱為Cyazypyr。杜邦在2007年發(fā)現、開發(fā),2012年在阿根廷首次上市的鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。溴氰蟲酰胺的單劑產品和復配產品已在歐盟、加拿大、巴西、阿根廷、美國、意大利、中國等30多個國家取得登記和應用,溴氰蟲酰胺2016年在歐盟的正式登記是其開發(fā)史上的重要里程碑之一。早在2008年,杜邦就溴氰蟲酰胺與先正達的硝磺草酮達成了相互授權協(xié)議,先正達獲得杜邦關于溴氰蟲酰胺用于復配產品的授權,并可開發(fā)一些非農用市場。至今,其市場開發(fā)不再局限于杜邦和先正達兩大巨頭,通過不斷授權和合作,如今,拜耳、Agro-Kanesho、組合化學、住友化學和日本曹達等都參與到溴氰蟲酰胺的市場開發(fā)中。先正達在2016年獲得許可出售該產品。從登記進展看,自2019年溴氰蟲酰胺的登記開發(fā)工作進一步加快,2019年,意大利授予溴氰蟲酰胺用于刺吸式口器害蟲的緊急使用許可；先正達在阿根廷推出了溴氰蟲酰胺與阿維菌素的混合使用產品Minecto Pro；先正達宣布計劃在澳大利亞推出溴氰蟲酰胺與殺螨隆的混合使用產品Minecto Forte。2020年,溴氰蟲酰胺由先正達完成其在意大利(商品名：Mainspring)和加拿大(商品名：Ference)的注冊；先正達在意大利推出溴氰蟲酰胺與抗病激活劑阿拉酸式-S-甲基的混合使用產品Minecto Alpha；在葡萄牙推出了Lumigen系列種子處理技術產品；英國將溴氰蟲酰胺(商品名：Minecto One)使用范圍擴大到洋蔥和大蒜等作物控制薊馬。溴氰蟲酰胺可用于農作物和非農作物的處理,包括葉面害蟲噴霧處理和土壤害蟲種子處理,制劑涉及懸浮劑、可分散油懸浮劑等。

溴氰蟲酰胺是氯蟲苯甲酰胺的姊妹產品,較氯蟲苯甲酰胺適用作物更廣、殺蟲范圍更寬。溴氰蟲酰胺具有交叉防治譜,特別是對半翅目蚜蟲活性高而被譽為第2代魚尼丁受體作用劑類殺蟲劑。溴氰蟲酰胺已被用于多數主要市場,如用于水果、蔬菜、觀賞性苗圃、溫室作物、草坪等作物防治二化螟、三化螟、豆莢螟、瓜絹螟、棉鈴蟲、甜菜夜蛾、菜青蟲、煙粉虱、白粉虱、蚜蟲、斑潛蠅、薊馬等咀嚼式口器害蟲、刺吸式口器害蟲和舔吸式口器害蟲等,還可防治蠐螬、地老虎、二點委夜蛾等地下害蟲。溴氰蟲酰胺銷售額持續(xù)增長,2019年銷售額達1.20億美元。2012-2019年溴氰蟲酰胺銷售情況見圖7。

2.2.3  四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole)

四氯蟲酰胺,試驗代號：SYP-9080,沈陽化工研究院于2008年發(fā)現、開發(fā),2013年在中國獲得臨時登記,2017年在中國獲得正式登記的鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。四氯蟲酰胺是最經濟的雙酰胺類殺蟲劑,可用于甘藍、水稻、玉米等作物防治稻縱卷葉螟、玉米螟等咀嚼式口器害蟲。四氯蟲酰胺銷售額持續(xù)增長,2019年銷售額達0.30億美元。2012-2019年四氯蟲酰胺銷售情況見圖8。

2.2.4  環(huán)丙蟲酰胺(cyclaniliprole)

環(huán)丙蟲酰胺,試驗代號：IKI-3106,石原產業(yè)株式會社于2005年發(fā)現、開發(fā),2017年在韓國首次上市的鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。環(huán)丙蟲酰胺已在加拿大、美國、澳大利亞、墨西哥、秘魯、越南、危地馬拉、洪都拉斯等國家獲得登記。盡管石原產業(yè)2013年向歐盟申請登記環(huán)丙蟲酰胺,但于2017年撤回了其登記申請。環(huán)丙蟲酰胺主要用于作物葉面害蟲噴霧處理,制劑涉及可溶液劑等。

環(huán)丙蟲酰胺可用于果樹、蔬菜、馬鈴薯、茶樹、大豆和棉花等許多作物,防治鱗翅目、鞘翅目、纓翅目、雙翅目和半翅目害蟲等。日本石原產業(yè)株式會社在我國開展的登記藥效試驗表明,50 g/L環(huán)丙蟲酰胺可溶液劑防治水稻稻縱卷葉螟和甘藍斜紋夜蛾,防效較好,持效期較長。環(huán)丙蟲酰胺銷售額持續(xù)增長,2019年銷售額達0.22億美元。2017-2019年環(huán)丙蟲酰胺酰胺銷售情況見圖9。

2.2.5  四唑蟲酰胺(tetraniliprole)

四唑蟲酰胺,試驗代號：BCS-CL73507,拜耳于2010年發(fā)現、開發(fā),2020年在加拿大首次上市的鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。四唑蟲酰胺對害蟲從卵到成蟲的所有生命階段都有活性。由于吡唑環(huán)上三氟甲基四唑基甲基的引入以及苯環(huán)上氰基的保留,其生產成本應不低于氯蟲苯甲酰胺等其他雙酰胺類殺蟲劑。四唑蟲酰胺已在澳大利亞、中國、津巴布韋、韓國、柬埔寨等國家獲得登記。四唑蟲酰胺可用于作物葉面處理、土壤處理、種子處理,制劑涉及懸浮劑和粉劑等。

四唑蟲酰胺可用于水稻、玉米、馬鈴薯、果樹、核果、蔬菜等作物和飼料作物防治多種鱗翅目、鞘翅目、雙翅目害蟲,尤其對二化螟、甜菜夜蛾、薊馬等害蟲防治效果顯著。不足的是四唑蟲酰胺對一些水生無脊椎動物和蜜蜂具有較高風險,在使用時應格外注意,且建議不要在開花期使用。

2.2.6  硫蟲酰胺(thiotraniliprole)

硫蟲酰胺,青島科技大學于2013年發(fā)現的鄰硫代甲酰胺基苯甲酰胺雙酰胺類殺蟲劑,浙江博仕達作物科技有限公司開發(fā)并于2020年獲得中國正式登記。硫蟲酰胺對咀嚼式口器害蟲有效,尤其對水稻二化螟和稻縱卷葉螟等害蟲效果優(yōu)于其非硫化合物二氯異丙蟲酰胺。 

2.2.7  溴蟲氟苯雙酰胺(broflanilide)

溴蟲氟苯雙酰胺,試驗代號：MCI-8007,日本三井農藥化學有限公司于2010年發(fā)現,與巴斯夫聯(lián)合開發(fā)的間苯甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑。2018年3月在日本登記,登記產品為防治白蟻的土壤處理劑,2019年11月上市；用于農藥領域的產品,于2020年在韓國上市。巴斯夫2019在澳大利亞獲得其全球的首個登記。制劑涉及可濕性粉劑、懸浮劑、種子處理劑和餌劑等。溴蟲氟苯雙酰胺代謝產生的脫甲基-溴蟲氟苯雙酰胺對GABA受體拮抗劑具有非競爭性抗性,脫甲基-溴蟲氟苯雙酰胺作用位點不同于氟蟲腈、與大環(huán)內酯類殺蟲劑作用位點有重疊,但機制完全不同,可用于防治對環(huán)戊二烯類殺蟲劑和氟蟲腈等產生抗性的害蟲。溴蟲氟苯雙酰胺對水生生物的安全性仍然需要更多關注與了解。

溴蟲氟苯雙酰胺可用于綠葉蔬菜、谷物和多年生作物等防治鱗翅目和鞘翅目等常見害蟲,對幼蟲和成蟲都有活性；也可用作種子處理劑,防治危害谷物的線蟲；用于非作物,防治蟻類、蜚蠊、蠅類等害蟲。在水稻害蟲防治上,盡管溴蟲氟苯雙酰胺對水稻二化螟和稻縱卷葉螟具有較強的觸殺活性,但大田防效卻與室內效果有些差距,是否具有內吸等作用方式還有待進一步明確,田試結果初步表明,溴蟲氟苯雙酰胺對稻飛虱無明顯防治效果。