面對(duì)如此龐大的人口規(guī)模,如何做到″碗里有糧,心中不慌″？主糧作物不可或缺,比如全球種植面積和產(chǎn)量最高的作物--玉米。不過,按目前的氣候變化趨勢(shì),到21世紀(jì)末,氣候變化導(dǎo)致適于玉米生長(zhǎng)的面積縮小,平均產(chǎn)量將下降6%到24%^[2]。因此,必須以新技術(shù)改良玉米品種,方能在不斷暖化的未來,滿足人類。

基因編輯是可能是本世紀(jì)最有希望的育種技術(shù)之一,雖然應(yīng)用時(shí)間不到10年,但近年來已引起各國(guó)政府、科研機(jī)構(gòu)與資本的高度關(guān)注。在本文中,我們一起來看看這項(xiàng)新技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn),各國(guó)如何監(jiān)管,對(duì)迫切需要振興種業(yè),保證糧食安全的中國(guó)而言,有哪些經(jīng)驗(yàn)可借鑒,又有哪些亟待解決的問題。

自2021年起,″種業(yè)振興″呼聲漸高,進(jìn)入2023年,″種業(yè)振興″接連獲中央一號(hào)文件、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部一號(hào)文件與″兩會(huì)″期間政府工作報(bào)告點(diǎn)名^{[3] [4] [5]},成為熱門議題,文件中″加快玉米大豆生物育種產(chǎn)業(yè)化步伐″的基調(diào),也為產(chǎn)業(yè)和資本所關(guān)注。不過,從產(chǎn)量、技術(shù)角度來看,中國(guó)玉米品種研發(fā)與種植,明顯存在″大而不強(qiáng)″的問題。

大而不強(qiáng)的中國(guó)玉米

玉米是當(dāng)今全球種植面積*、總產(chǎn)量最高的農(nóng)作物。中國(guó)是玉米種植與生產(chǎn)大國(guó)。從2000年起,中國(guó)玉米種植面積就逐漸超過小麥、水稻,成為全國(guó)種植面積*的農(nóng)作物。2021/2022年全球玉米產(chǎn)量達(dá)11.6億噸^[6],美國(guó)產(chǎn)量最高,達(dá)到3.83億噸,中國(guó)為全球第二,達(dá)到2.77億噸^{[6] [7]}。

中國(guó)也是玉米進(jìn)口大國(guó)。2022年,中國(guó)花費(fèi)超71億美元,從海外購買了2062萬噸玉米[8],其中,*大進(jìn)口來源地是美國(guó),達(dá)到1610萬噸/52.6億美元^[9],巴西則以116.5萬噸的總量緊隨其后^[10]。天量進(jìn)口背后,是國(guó)內(nèi)居高不下的需求與緩慢增長(zhǎng)的單產(chǎn)。中美玉米單產(chǎn)差距有多大？下圖為全球五大玉米生產(chǎn)國(guó)的單產(chǎn)量對(duì)比情況。

 

2000年-2021年全球玉米產(chǎn)量前五的國(guó)家每公頃玉米產(chǎn)量(百克/公頃)對(duì)比

黃線代表美國(guó),綠線代表中國(guó)

圖源丨聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織(FAOSATA)

為什么中國(guó)玉米單產(chǎn)不夠高？氣候、水肥、技術(shù)等條件是影響玉米產(chǎn)量的重要因素,而種子更是重中之重,想提高玉米種子質(zhì)量,就要靠育種行業(yè)的技術(shù)水平。中國(guó)工程院院士,玉米遺傳育種學(xué)專家,四川農(nóng)業(yè)大學(xué)玉米研究所榮譽(yù)所長(zhǎng)榮廷昭指出,我國(guó)玉米種業(yè)的不足之處體現(xiàn)在^[11]：

• 種子資源不足,多數(shù)靠引進(jìn),現(xiàn)有新品種多數(shù)是模仿育種或修飾改良,自主原創(chuàng)突破較少；種質(zhì)資源基礎(chǔ)研究也較少,理論難以指導(dǎo)實(shí)踐；

• 目前育種技術(shù)處于向″分子育種3.0″融合階段,基因編輯、人工智能育種等技術(shù)還處于研發(fā)階段；

• 產(chǎn)業(yè)研發(fā)組織模式效率不高,低水平科研分散又重復(fù)。

美國(guó)、巴西、阿根廷等美洲國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)表明,使用優(yōu)質(zhì)種源,如轉(zhuǎn)基因玉米種子,結(jié)合專用植保產(chǎn)品,可明顯提高產(chǎn)量。實(shí)際上,中國(guó)也曾是最早種植轉(zhuǎn)基因作物的國(guó)家之一(1998年即批準(zhǔn)了轉(zhuǎn)基因棉花的種植),轉(zhuǎn)基因作物種植面積也一度位居全球第二^[12],但2010年以后,國(guó)內(nèi)對(duì)轉(zhuǎn)基因玉米育種技術(shù)的政策態(tài)度趨于謹(jǐn)慎,中國(guó)轉(zhuǎn)基因玉米的商業(yè)化,也因此經(jīng)歷了″失去的十年″。

近兩年轉(zhuǎn)基因技術(shù)再次得到重視,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部在2022年發(fā)布兩批《2022年農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)基因生物安全證書批準(zhǔn)清單》^{[13] [14]},至此,中國(guó)累計(jì)有11個(gè)轉(zhuǎn)基因玉米品種獲得生物安全證書。目前,眾多中小育種公司已與轉(zhuǎn)基因巨頭達(dá)成了合作,將自有的骨干自交系導(dǎo)入一些版本的轉(zhuǎn)基因性狀。

不過,我國(guó)轉(zhuǎn)基因玉米在研發(fā)技術(shù)、政策管理方面,仍然與國(guó)外有不少差距。隨著基因編輯育種技術(shù)等興起,國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)與種業(yè)公司,轉(zhuǎn)基因與基因編輯的新機(jī)會(huì)都不容錯(cuò)過,尤其基因編輯技術(shù),拉齊了各國(guó)起跑時(shí)間,對(duì)中國(guó)來說,前景看好。

基因編輯育種：下一個(gè)熱點(diǎn)

2019年,《自然：生物技術(shù)》(Nature Biotechnology)雜志發(fā)表《養(yǎng)活100億人的莊稼》^[15](Breeding crops to feed 10 billion),作者列舉了多個(gè)先進(jìn)育種技術(shù),并對(duì)基因編輯技術(shù)寄予厚望。

在過去幾年中,基因編輯育種技術(shù)不僅是全球?qū)嶒?yàn)室研究的顯學(xué),更是處于大規(guī)模商業(yè)化前夜,成為多國(guó)爭(zhēng)搶的育種技術(shù)的新高地。

基因編輯育種,好在哪？

所謂基因編輯育種,是指對(duì)農(nóng)作物的目標(biāo)基因進(jìn)行修飾(主要是基因的敲除、品種對(duì)應(yīng)性狀的基因插入、替換等操作),人為創(chuàng)造變異,進(jìn)而產(chǎn)生新品種的過程。它是繼野生馴化、雜交、轉(zhuǎn)基因之后,*代表性的4.0育種技術(shù)。

基因編輯技術(shù)所涉及的基因,主要源于自身不同染色體或不同品種,對(duì)于敲除型基因編輯,不會(huì)引入(其它物種)外源基因,該法選育出的作物,完全可與自然變異或者人工選育出的品種等同對(duì)待；而對(duì)插入、替換型基因編輯,則有可能按轉(zhuǎn)基因技術(shù)對(duì)待。

基因編輯育種有多種工具可選,包括鋅指核酸酶(zinc-finger nucleases,ZFNs)、轉(zhuǎn)錄激活物樣效應(yīng)核酸酶(Transcription activator-like effector nuclease,TALENs)和規(guī)律間隔成簇短回文重復(fù)序列的相關(guān)蛋白系統(tǒng)(Clustered Regulatory Interspaced Short Palindromic Repeat/CRISPR-associated systems,即CRISPR/Cas)。

其中,ZFNs的缺點(diǎn)是產(chǎn)生高頻突變的能力有限,而TALENs的缺點(diǎn)是難以避免脫靶效應(yīng),容易產(chǎn)生有害突變,難以產(chǎn)生理想的突變性狀。而CRISPR/Cas工具則有效避免了二者的缺陷,可高效、精準(zhǔn)地編輯基因,因此是目前業(yè)界基因編輯育種時(shí)最普遍采用的技術(shù)。^[16]

下表是1930年代以來,玉米育種技術(shù)的里程碑事件--

玉米育種的三種技術(shù)歷史與細(xì)節(jié)對(duì)比

信源丨參考文獻(xiàn)^[16],制表丨果殼硬科技

新技術(shù)自然有新優(yōu)勢(shì)：與人工馴化和雜交育種相比,基因編輯技術(shù)可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)操作,回交耗時(shí)短,能大大提高育種效率；與轉(zhuǎn)基因技術(shù)相比,基因編輯的公眾和全球監(jiān)管的接受程度較高,審批流程較快；與鋅手指等前代基因編輯技術(shù)相比,CRISPR/Cas技術(shù)操作簡(jiǎn)便、效率高、成本低。

使用CRISPR/Cas技術(shù)對(duì)植物細(xì)胞進(jìn)行基因編輯的一般流程

信源丨參考文獻(xiàn)^[17],重繪丨果殼硬科技

人類已經(jīng)編輯了這些玉米基因

從約1萬年前開始,人類通過馴化大芻草(teosinte),得到了當(dāng)今廣泛種植的玉米(maize)。現(xiàn)代玉米有24億堿基對(duì),約3萬~4萬個(gè)基因^[16]。通常認(rèn)為,人工馴化需要至少20代才能改變野生材料表型,但由于人類馴化玉米的漫長(zhǎng)歷史中,僅有幾百個(gè)基因發(fā)生了變化,因此有研究者指出,有了基因編輯技術(shù),即便用大芻草開始″從頭馴化″,工作量也不過編輯不到100個(gè)基因,在短期內(nèi)就能完成人類數(shù)千年來馴化的成果。^[18]

人類首次使用CRISPR工具對(duì)玉米進(jìn)行基因編輯,始于2014年,由中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)植物生理學(xué)與生物化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)完成。^[19]

如今,人們可通過編輯基因,使玉米實(shí)現(xiàn)提高產(chǎn)量(通過優(yōu)化花序結(jié)構(gòu)、提高光合作用、養(yǎng)分吸收效率)、改善品質(zhì)(營(yíng)養(yǎng)價(jià)值)、增強(qiáng)抗逆性(抗除草劑、耐旱、耐鹽堿、抗倒伏)、制造雄性不育系等特性。到2021年底,科研工作者已經(jīng)對(duì)這些玉米基因進(jìn)行了編輯--

針對(duì)產(chǎn)量進(jìn)行的基因編輯工作

信源丨參考文獻(xiàn)^[20] ,制表丨果殼硬科技

針對(duì)品質(zhì)改良進(jìn)行的基因編輯工作

信源丨參考文獻(xiàn)^[20] ,制表丨果殼硬科技

針對(duì)抗逆性進(jìn)行的基因編輯工作

信源丨參考文獻(xiàn)^[20] ,制表丨果殼硬科技

針對(duì)雄性不育進(jìn)行的基因編輯工作

信源丨參考文獻(xiàn)^[20] ,制表丨果殼硬科技

針對(duì)單倍體進(jìn)行的基因編輯工作

信源丨參考文獻(xiàn)^[20] ,制表丨果殼硬科技

新技術(shù)是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)發(fā)展的重要因素,但不是*因素,過去40年中,全球性種子公司的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)告訴我們,好的技術(shù)需要一系列人為因素的配合,才能煥發(fā)出活力。

玉米高產(chǎn)背后有種子的加持,而種子背后,則是種子公司在技術(shù)、模式與生態(tài)的全方位比拼,這也許能為中國(guó)種業(yè)振興帶來一些啟發(fā)。

成功=技術(shù)+？

在過去近百年間,歐美種業(yè)公司經(jīng)歷了開放競(jìng)爭(zhēng),巨頭并購與整合,取得的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)值得借鑒：

看準(zhǔn)時(shí)機(jī),快速跟進(jìn)新技術(shù)。1980年6月,美國(guó)最高法院在″戴蒙德訴查克拉巴蒂案″^[21](Diamond v. Chakrabarty,447 U.S. 303)中,裁定″一項(xiàng)發(fā)明是否為生物,與其是否可申請(qǐng)專利無關(guān)″。在得到法理保證后,種業(yè)公司研發(fā)開始提速：1981年,孟山都組建分子生物學(xué)研究小組^[22]；1982年,孟山都完成*植物基因改造工作,并于五年后開始大田實(shí)驗(yàn)；從20世紀(jì)80年代后期開始,孟山都陸續(xù)剝離與農(nóng)業(yè)無關(guān)且增長(zhǎng)空間有限的化工業(yè)務(wù),主攻作物生產(chǎn)與農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。

持續(xù)投入重金,支持新品研發(fā)。國(guó)內(nèi)種業(yè)公司常被詬病″數(shù)千家種子公司,研發(fā)投入不及一家孟山都″,這話毫不夸張,歐美跨國(guó)種業(yè)公司的研發(fā)投入一般都在銷售額的10%左右,可謂千金一擲：2022年,科迪華總銷售額174.55億美元,研發(fā)支出為12.16億美元^[23]；拜耳作物科學(xué)部門(含孟山都業(yè)務(wù))總銷售額251.69億歐元,研發(fā)支出28.76億歐元,研發(fā)人員7700人,一年內(nèi)發(fā)布500個(gè)新品種和雜交品種^[24]。

注重構(gòu)建新營(yíng)收模式。多數(shù)國(guó)外農(nóng)業(yè)巨頭都將轉(zhuǎn)基因種子與專用農(nóng)藥捆綁,形成″除草劑+耐除草劑種子″的″免耕農(nóng)業(yè)″組合模式,″耐除草劑″成為轉(zhuǎn)基因時(shí)代種子必需的性狀,也令科迪華(包括其前身杜邦先鋒/陶氏益農(nóng))、孟山都的轉(zhuǎn)基因種子與農(nóng)藥業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)了相互成就。

孟山都還探索了授權(quán)模式。一開始,孟山都試圖做″解決方案提供商″,20世紀(jì)90年代初,時(shí)任孟山都農(nóng)業(yè)部研究副主管的羅伯.弗雷利(Robb Fraley)設(shè)想,應(yīng)該像微軟賣操作系統(tǒng)一樣賣基因,成為農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的微軟。因此1992年,孟山都曾以低價(jià)把抗蟲基因(Bt)與抗除草劑基因(HT)等優(yōu)質(zhì)轉(zhuǎn)基因性狀,通過″一次性授權(quán)″,賣給對(duì)手先鋒種業(yè),其中Bt賣了3800萬美元,HT基因則只賣了50萬美元。不過,迫于公司高層對(duì)該模式的質(zhì)疑和壓力,從1993年與岱字棉公司的合作開始,孟山都改變了授權(quán)模式：在轉(zhuǎn)基因與傳統(tǒng)種子的差價(jià)中收取抽成費(fèi)用；1996年又迭代為″基因使用費(fèi)″(又稱″性狀授權(quán)費(fèi)″),孟山都將種子價(jià)格分為兩個(gè)部分：種子費(fèi)用和基因使用費(fèi)。^{[25] [26]}

在南美的阿根廷、巴西等市場(chǎng),″基因使用費(fèi)″為孟山都貢獻(xiàn)了高額利潤(rùn)^[27]。為了保證轉(zhuǎn)基因種子的市場(chǎng)可持續(xù),孟山都會(huì)要求買家簽訂協(xié)議,保證不會(huì)私自留種,一旦發(fā)現(xiàn),孟山都將提起訴訟,要求按800美元/英畝的標(biāo)準(zhǔn)賠償,為鼓勵(lì)農(nóng)民相互舉報(bào),公司甚至因此公布了一個(gè)熱線電話號(hào)碼,三年內(nèi)接到1500多條舉報(bào)信息^[25]。

縱橫擴(kuò)張重組。全球種子行業(yè)經(jīng)歷了三次大規(guī)模并購潮^[28],在*次并購潮期間(1997~2000),杜邦、孟山都、陶氏化學(xué)等農(nóng)化公司主要收購種子公司,諾華農(nóng)業(yè)則與阿斯利康農(nóng)化合并組建先正達(dá),紛紛實(shí)現(xiàn)搭建″種質(zhì)資源+種子+專用農(nóng)藥″模式；在第二次并購潮期間(2004~2008),以孟山都為首的農(nóng)業(yè)巨頭通過橫向并購,實(shí)現(xiàn)種子品種的多樣性；在第三次并購潮期間(2016~2018),主要以跨國(guó)資本大型并購和重組為主,拜耳將孟山都納入囊中(部分業(yè)務(wù)剝離給巴斯夫),陶氏、杜邦合并后分拆出科迪華。而在最近這次國(guó)際農(nóng)企大變動(dòng)中,此前一直沉默的中國(guó)資本終于進(jìn)入世界種業(yè)：中國(guó)化工集團(tuán)收購先正達(dá)。

到2018年,全球種業(yè)形成″兩超四強(qiáng)″的格局：第一梯隊(duì)：拜耳、科迪華；第二梯隊(duì)：先正達(dá)、巴斯夫、利馬格蘭、科沃施。^[29]

延申至AgTech領(lǐng)域。AgTech可以理解為一切可以使農(nóng)業(yè)增收的現(xiàn)代精準(zhǔn)農(nóng)業(yè),如數(shù)字農(nóng)業(yè)(數(shù)據(jù)分析、人工智能)、新式農(nóng)機(jī)(以無人機(jī)撒藥、自動(dòng)化灌溉無人農(nóng)業(yè))、科學(xué)監(jiān)測(cè)(衛(wèi)星遙感、無人機(jī)監(jiān)測(cè))等,其特征是更注重?cái)?shù)據(jù)應(yīng)用,利用精準(zhǔn)農(nóng)業(yè)技術(shù),為優(yōu)良種子的豐產(chǎn)錦上添花。全球農(nóng)企在該領(lǐng)域早已展開收購與合作,如孟山都收購了氣候預(yù)測(cè)公司Climate Corporation、精準(zhǔn)播種公司Precision Planting,組建Climate FieldView平臺(tái)。

總之,海外種業(yè)巨頭的發(fā)展,基本遵循″科技為本、金融為用、管理為綱″的路徑。^[26]

2018年,美國(guó)農(nóng)業(yè)部玉米育種專家愛德華.S.巴克勒(Edward S. Buckler)提出了″育種4.0″概念^[30],即：將基因編輯與合成生物學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)、大數(shù)據(jù)與人工智能等跨學(xué)科技術(shù)相結(jié)合,以智能、高效、定向方式培育出新品種。他指出,基因編輯是育種4.0的最后關(guān)鍵技術(shù)。

在這個(gè)育種4.0時(shí)代,中國(guó)種業(yè)迎來難得的國(guó)際化機(jī)遇,但同時(shí)也面臨不少挑戰(zhàn)。以下,我們從政策、專利、商業(yè)模式等方面分析,在基因編輯時(shí)代,中國(guó)玉米種業(yè)的機(jī)會(huì)。

中國(guó)玉米的機(jī)會(huì)

新技術(shù)意味著新機(jī)會(huì),目前農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的基因編輯技術(shù)尚在應(yīng)用初期,中國(guó)政策監(jiān)管措施制定及時(shí),態(tài)度明確；在玉米基因編輯育種領(lǐng)域,中國(guó)專利積累較多；商業(yè)化方面,橫向和縱向產(chǎn)業(yè)合作、整合有望展開。

在″種業(yè)振興″愿景下,中國(guó)玉米種業(yè)面臨政策、產(chǎn)學(xué)研與生態(tài)發(fā)育等多方面的變革機(jī)遇。

更積極的政策

前已提及,基因編輯技術(shù)培育的種子,完全可與自然變異或者人工選育出的品種等同對(duì)待,因此,相比轉(zhuǎn)基因,我國(guó)農(nóng)業(yè)部門出臺(tái)的基因編輯監(jiān)管措施較寬松。

2022年,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布《農(nóng)業(yè)用基因編輯植物安全評(píng)價(jià)指南(試行)》^[31]規(guī)定：要取得生產(chǎn)應(yīng)用的安全證書,需要獲得至少3代的遺傳穩(wěn)定性資料。按南繁育種的效率,一個(gè)新品種順利獲得審批,可能只需要1~2年時(shí)間,和常規(guī)主要作物品種審定試驗(yàn)時(shí)間相當(dāng),該效率遠(yuǎn)高于轉(zhuǎn)基因安全證書5年甚至更久的申請(qǐng)周期。^[32]

″總體來說是按轉(zhuǎn)基因流程在進(jìn)行監(jiān)管,至于監(jiān)管的力度是有一定彈性的,不會(huì)像轉(zhuǎn)基因那么嚴(yán)格。″中國(guó)農(nóng)科院深圳基因所研究員、中玉金標(biāo)記、優(yōu)食健康科技創(chuàng)始人盧洪對(duì)果殼硬科技表示,″執(zhí)行過程中可能會(huì)case by case(一事一議)。″

放眼全球,中國(guó)監(jiān)管尺度如何？2022年底,德國(guó)學(xué)者托爾本.斯本瑞克(Thorben Sprink)等人綜合了全球多個(gè)國(guó)家的基因編輯監(jiān)管方案^[33],國(guó)際獲取農(nóng)業(yè)生物技術(shù)應(yīng)用服務(wù)組織(ISAAA,International Service for the Acquisition of Agri-biotech Applications)據(jù)此將各國(guó)基因編輯監(jiān)管政策分為兩大類、四小方向^[34]。

信源丨參考文獻(xiàn)[33] ,制表丨果殼硬科技

Thorben Sprink指出,目前已發(fā)布監(jiān)管規(guī)則的國(guó)家(包括中國(guó)),多數(shù)都屬于″中間路線″(middle ground,即采用方法2、方法3)。作者認(rèn)為,這些國(guó)家之所以走中間路線,是因?yàn)樗鼈儗?duì)基因編輯技術(shù)寄予厚望。

不過,CRISPR/Cas9核心專利不在中國(guó),且由于國(guó)外多方爭(zhēng)搶專利發(fā)明權(quán),導(dǎo)致授權(quán)狀況犬牙交錯(cuò)。

犬牙交錯(cuò)的核心專利

先來看CRISPR/Cas9的原始專利。

智慧芽數(shù)據(jù)顯示,到2023年3月底,全球申請(qǐng)的CRISPR專利,已公開的超過1.5萬個(gè),CRISPR/Cas 9的原始專利分布一方是博德研究所(The Broad Institute),另一方是加州大學(xué)、維也納大學(xué)和Charpentier等機(jī)構(gòu)和個(gè)人組成的團(tuán)隊(duì)(簡(jiǎn)稱CVC),還有一些專利則零散分布于荷蘭瓦赫寧根大學(xué)研究所(Wageningen University and Research in the Netherlands)、韓國(guó)Toolgen公司、德國(guó)默克公司(系收購MilliporeSigma所得)、法國(guó)Cellectis公司、立陶宛維爾紐斯大學(xué)、科迪華公司等。^[35]

截至2023年3月底,全球機(jī)構(gòu)的CRISPR專利申請(qǐng)情況

數(shù)據(jù)丨智慧芽,制圖丨果殼硬科技

無論是博德研究所、CVC,還是其它學(xué)術(shù)/商業(yè)機(jī)構(gòu),都對(duì)非營(yíng)利性學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的CRISPR研究開了綠燈,無需專門書面授權(quán),但商業(yè)化育種授權(quán)模式則相對(duì)繁瑣。

首先需要取得博德研究所的授權(quán),該機(jī)構(gòu)的授權(quán)模式如下：

博德研究所的專利授權(quán)模式

信源丨博德研究所官網(wǎng),制表丨果殼硬科技

但博德研究所的專利,只能編輯真核生物基因,且非基礎(chǔ)專利,因此還需要獲得通過ERS公司(ERS是CVC的重要專利代理方,該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人是CRISPR發(fā)明人之一埃曼紐爾.夏彭蒂耶/Emmanuelle Charpentier)、加州大學(xué)等機(jī)構(gòu),獲得CRISPR基礎(chǔ)專利授權(quán)。^[36]

MPEG LA和科迪華公司(原陶氏杜邦農(nóng)業(yè)業(yè)務(wù)),都在嘗試通過專利池或交叉授權(quán),便于″一站式授權(quán)″,目前看來,科迪華拿下了博德研究所、Caribo(CVC*授權(quán)公司)、ERS(CVC專利代理公司)與維爾紐斯大學(xué)的專利,加上手中的原研專利,集合了目前最全農(nóng)業(yè)類基因編輯專利。

對(duì)國(guó)內(nèi)多數(shù)商業(yè)化基因編輯育種公司而言,在研發(fā)之前,需要獲得以上機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)授權(quán)。在原始專利基礎(chǔ)上,基于CRISPR/Cas玉米基因編輯育種專利全球排行,中國(guó)呈霸榜之勢(shì)。以下是全球基于CRISPR技術(shù)玉米育種專利分布情況：

截至2023年3月底,全球機(jī)構(gòu)的CRISPR玉米育種專利申請(qǐng)情況

數(shù)據(jù)丨智慧芽,制圖丨果殼硬科技

總之,在使用CRISPR工具進(jìn)行玉米基因編輯育種領(lǐng)域,中國(guó)優(yōu)勢(shì)明顯。不過,由于CRISPR/Cas 9的原始專利仍不在中國(guó)手里,為避免潛在的″卡脖子″風(fēng)險(xiǎn),在保持現(xiàn)有優(yōu)勢(shì)的同時(shí),應(yīng)注意開發(fā)新型基因組編輯工具(如Cas 13,Cas 14a,Cas 12f等)。^[37]

要解決真正的問題

歐美種子行業(yè)集中度較高,2022年,前五大種子企業(yè)市場(chǎng)份額(CR5)合計(jì)達(dá)到51%,反觀國(guó)內(nèi),即便有巨頭先正達(dá),中國(guó)種子產(chǎn)業(yè)CR5也僅11% ^[38]。然而,中國(guó)種子行業(yè)集中度低,只是表象,想要實(shí)現(xiàn)″種業(yè)振興″,我們還需要解決這些問題--

″全村的希望″不一定是頭部公司。行業(yè)調(diào)研通常認(rèn)為,中國(guó)種子行業(yè)集中度不夠高,無法滿足巨大的商業(yè)化需求^[38]；但一線研發(fā)人士并不以為然,如鐵嶺旭日創(chuàng)始人賀偉在″南北學(xué)苑″撰文指出：國(guó)內(nèi)育種大公司拿到的資源項(xiàng)目多,但管理人員眾多,一線科研人員偏少,領(lǐng)導(dǎo)層變動(dòng)導(dǎo)致科研缺乏連續(xù)性,″沒有擔(dān)負(fù)起大公司應(yīng)有的樣子″。^[39]目前行業(yè)現(xiàn)狀表明,中小型種子公司的求生欲、靈活度令其創(chuàng)新能力反而更勝一籌,研發(fā)的新品種更容易賣給大公司；

頭部公司與中小公司的合作深度有待改善。大小公司合作歷史由來已久,不過多數(shù)僅止于品種授權(quán)交易。盧洪指出,″很多頭部種子公司的確依賴從中小育種單位收購品種,走短平快策略,缺乏長(zhǎng)期穩(wěn)定的in-house R&D(內(nèi)部研發(fā))。″盧洪認(rèn)為,″建立一個(gè)像國(guó)際大公司那樣的研發(fā)體系,難度很大。″ 這提示我們,盡管過去頭部公司與中小公司/機(jī)構(gòu)建立了簡(jiǎn)單的品種收購合作關(guān)系,但只是簡(jiǎn)單的″交易″關(guān)系,更成熟的生態(tài),還有待政策鼓勵(lì)和培育；

育種政策天花板有待重構(gòu)。盧洪指出,國(guó)內(nèi)頭部大公司與中小公司的關(guān)系,需要協(xié)調(diào)和統(tǒng)籌：″國(guó)家育種機(jī)構(gòu)應(yīng)該與商業(yè)性的公司進(jìn)行深度合作,發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì),把傳統(tǒng)育種與現(xiàn)代育種科技進(jìn)行全鏈條的無縫對(duì)接,這將是提升我國(guó)種業(yè)研發(fā)能力的有效策略,也是國(guó)家一直提倡的產(chǎn)學(xué)研融合之路。但需要三方(種業(yè)公司、科研機(jī)構(gòu)、政府)進(jìn)行高度的協(xié)調(diào),需要有全球視野和產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的領(lǐng)軍人才進(jìn)行統(tǒng)籌設(shè)計(jì)。″

行業(yè)基礎(chǔ)研發(fā)的動(dòng)力。盡管國(guó)內(nèi)監(jiān)管在″松動(dòng)″,但由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度不足,國(guó)營(yíng)和上市大公司缺乏自主研發(fā)新品種的動(dòng)力,沒有建立強(qiáng)大的研發(fā)體系,沒有持續(xù)穩(wěn)定的投入,出于短期業(yè)績(jī)導(dǎo)向的壓力,大公司更愿從中小公司收購新品種。

″基因編輯技術(shù)在10年內(nèi)無法取代其它育種技術(shù),雜交育種仍然是最快捷最有效的育種方法。″過新的技術(shù)政策或引發(fā)產(chǎn)業(yè)變革,盧洪認(rèn)為, ″轉(zhuǎn)基因和基因編輯技術(shù)的放開將會(huì)對(duì)我國(guó)種業(yè)帶來一次洗牌的機(jī)會(huì),但沖擊波的強(qiáng)度,取決于國(guó)家執(zhí)行《種子法》和對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)力度。″

References：

[1] 聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織官網(wǎng)(FAO)：饑餓與糧食不安全 https://www.fao.org/hunger/zh/

[2] Jägermeyr, J., Müller, C., Ruane, A.C. et al. Climate impacts on global agriculture emerge earlier in new generation of climate and crop models. Nat Food 2, 873–885 (2021). https://doi.org/10.1038/s43016-021-00400-y

[3] 國(guó)務(wù)院官網(wǎng)：2023年中央一號(hào)文件公布 提出做好2023年全面推進(jìn)鄉(xiāng)村振興重點(diǎn)工作 http://www.gov.cn/xinwen/2023-02/13/content_5741361.htm

[4] 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部官網(wǎng)：農(nóng)業(yè)農(nóng)村部關(guān)于落實(shí)黨中央國(guó)務(wù)院2023年全面推進(jìn)鄉(xiāng)村振興重點(diǎn)工作部署的實(shí)施意見 http://www.moa.gov.cn/govpublic/FZJHS/202302/t20230221_6421194.htm

[5] 國(guó)務(wù)院官網(wǎng)：2023年政府工作報(bào)告 http://www.gov.cn/premier/2023-03/14/content_5746704.htm

[6] 美國(guó)農(nóng)業(yè)部(USDA)官網(wǎng)：World Agricultural Production https://apps.fas.usda.gov/psdonline/circulars/production.pdf

[7] 國(guó)家統(tǒng)計(jì)局：中華人民共和國(guó)2022年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào) http://www.stats.gov.cn/sj/zxfb/202302/t20230228_1919011.html

[8] 華商情報(bào)網(wǎng)：2022年中國(guó)玉米進(jìn)口數(shù)量、進(jìn)口金額及進(jìn)口均價(jià)統(tǒng)計(jì)分析 https://www.huaon.com/channel/tradedata/871682.html

[9] 美國(guó)農(nóng)業(yè)部(USDA)：Top 10 Exports to China in 2022  https://www.fas.usda.gov/regions/china

[10] 世界農(nóng)化網(wǎng)：2022年中國(guó)從巴西進(jìn)口116.5萬噸玉米 https://cn.agropages.com/News/NewsDetail---27559.htm

[11] 瞭望：作為我國(guó)生產(chǎn)面積*的糧食作物,玉米育種面臨哪些挑戰(zhàn)？http://lw.news.cn/2022-03/01/c_1310493044.htm

[12] 許智宏：我國(guó)轉(zhuǎn)基因生物產(chǎn)業(yè)化亟待突破,科學(xué)網(wǎng),2021.3.18 https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2021/3/454717.shtm

[13] 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部：2022 年農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)基因生物安全證書(生產(chǎn)應(yīng)用)批準(zhǔn)清單(一)https://www.moa.gov.cn/ztzl/zjyqwgz/spxx/202204/P020220429658643014658.pdf

[14] 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部：2022 年農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)基因生物安全證書(生產(chǎn)應(yīng)用)批準(zhǔn)清單(二) https://www.moa.gov.cn/ztzl/zjyqwgz/spxx/202301/P020230113566699966911.pdf

[15] Hickey, L.T., N. Hafeez, A., Robinson, H. et al. Breeding crops to feed 10 billion. Nat Biotechnol 37, 744–754 (2019). https://doi.org/10.1038/s41587-019-0152-9

[16] Andorf, C., Beavis, W.D., Hufford, M. et al. Technological advances in maize breeding: past, present and future. Theor Appl Genet 132, 817–849 (2019). https://doi.org/10.1007/s00122-019-03306-3

[17] Yin, K., Gao, C. & Qiu, JL. Progress and prospects in plant genome editing. Nature Plants 3, 17107 (2017). https://doi.org/10.1038/nplants.2017.107

[18] Jie Liu, Alisdair R. Fernie, Jianbing Yan, The Past, Present, and Future of Maize Improvement: Domestication, Genomics, and Functional Genomic Routes toward Crop Enhancement, Plant Communications, Volume 1, Issue 1, 2020,100010, ISSN 2590-3462, https://doi.org/10.1016/j.xplc.2019.100010.

[19] Xing, HL., Dong, L., Wang, ZP. et al. A CRISPR/Cas9 toolkit for multiplex genome editing in plants. BMC Plant Biol 14, 327 (2014). https://doi.org/10.1186/s12870-014-0327-y

[20] CRISPR/Cas System: Applications and Prospects for Maize Improvement

Yilin Jiang, Kangtai Sun, and Xueli An. ACS Agricultural Science & Technology 2022 2 (2), 174-183. DOI: 10.1021/acsagscitech.1c00253

[21] Justia：Diamond v. Chakrabarty, 447 U.S. 303 (1980) https://supreme.justia.com/cases/federal/us/447/303/

[22] 王鶯看農(nóng)業(yè)：種業(yè)行業(yè)系列報(bào)告四：轉(zhuǎn)基因時(shí)代,全球種業(yè)及農(nóng)化航母孟山都成長(zhǎng)路徑復(fù)盤 https://mp.weixin.qq.com/s/5SEsEn_ZNHQ0jY82BLRzBA

[23] 科迪華2022年財(cái)報(bào) https://investors.corteva.com/static-files/4d249eff-c912-48e8-978f-f49202393ed2

[24] 拜耳2022年財(cái)報(bào) https://www.bayer.com/sites/default/files/2023-02/Bayer-Annual-Report-2022.pdf

[25] 反做空中心：合縱連橫：孟山都如何建立轉(zhuǎn)基因霸權(quán)？https://mp.weixin.qq.com/s/W7GfHFzOd64-UazPYcxz9Q

[26] 中金點(diǎn)睛：孟山都：科技為本、金融為用、管理為綱,成就全球種業(yè)龍頭 https://mp.weixin.qq.com/s/fEPfBizN5OartHyGZBHzTQ

[27] 國(guó)君農(nóng)業(yè)：觀孟山都百年變革,窺國(guó)內(nèi)種企新發(fā)展 https://mp.weixin.qq.com/s/N9mI-_F7deKi6HJaKBlc-g

[28] 點(diǎn)石化金：國(guó)金化工丨乘轉(zhuǎn)基因政策之風(fēng),國(guó)內(nèi)種業(yè)加速整合發(fā)展 https://mp.weixin.qq.com/s/adaYcWjTp5CeI113Mkgykw

[29] 華安證券：他山之石,復(fù)盤全球種業(yè)巨頭成長(zhǎng)路徑看種業(yè)未來

[30] Wallace, Jason G.; Rodgers-Melnick, Eli; Buckler, Edward S. (2018). On the Road to Breeding 4.0: Unraveling the Good, the Bad, and the Boring of Crop Quantitative Genomics. Annual Review of Genetics, 52(1),  doi:10.1146/annurev-genet-120116-024846

[31] 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部：農(nóng)業(yè)用基因編輯植物安全評(píng)價(jià)指南(試行)https://www.moa.gov.cn/ztzl/zjyqwgz/sbzn/202201/P020220124647592197651.pdf

[32] 杭州墨育：新時(shí)代對(duì)基因編輯作物商業(yè)化的展望與思考(上) https://mp.weixin.qq.com/s/-r9CnH85bv0PyNKJGVI-Dw

[33] Thorben Sprink, Ralf Wilhelm, Frank Hartung, Genome editing around the globe: An update on policies and perceptions, Plant Physiology, Volume 190, Issue 3, November 2022, Pages 1579–1587, https://doi.org/10.1093/plphys/kiac359

[34] ISAAA：Global Trends of Genome Editing Approaches 2023-2-1 https://www.isaaa.org/blog/entry/default.asp?BlogDate=2/1/2023

[35] Allen＆Overy：Key players in CRISPR https://www.allenovery.com/en-gb/global/news-and-insights/crispr/key-players-in-crispr

[36] ERS公司授權(quán)說明 https://www.labiotech.eu/expert-advice/five-things-crispr-cas9-license/

[37] CRISPR/Cas System: Applications and Prospects for Maize Improvement

Yilin Jiang, Kangtai Sun, and Xueli An, ACS Agricultural Science & Technology 2022 2 (2), 174-183  DOI: 10.1021/acsagscitech.1c00253

[38] 民生證券：倉廩實(shí)而天下安,種源強(qiáng)則農(nóng)業(yè)興：種子行業(yè)深度報(bào)告 https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202211131580205880_1.pdf

[39] 南北學(xué)苑：外行談國(guó)內(nèi)育種現(xiàn)狀 2021-5-8 https://mp.weixin.qq.com/s/9sr5vU9fUbqmz1nVh0rfRw