近日,加拿大衛(wèi)生部有害生物管理監(jiān)管機(jī)構(gòu)(PMRA)批準(zhǔn)銷售和使用含有活性成分florpyrauxifen-benzyl(氯氟吡啶酯)的系列除草劑,意味著氯氟吡啶酯系列產(chǎn)品將在加拿大獲得廣泛應(yīng)用與開發(fā),該產(chǎn)品全球市場版圖得到進(jìn)一步擴(kuò)大。筆者盤點(diǎn)科迪華從2017年開始登記上市的原藥制劑品種,以期能一窺科迪華對(duì)這個(gè)品種的全球市場規(guī)劃。

● 氯氟吡啶酯簡介

● 海外及中國市場登記、上市品種盤點(diǎn)

●  氯氟吡啶酯專利及合成路徑盤點(diǎn)

氯氟吡啶酯簡介

氯氟吡啶酯是陶氏益農(nóng)(現(xiàn)科迪華)公司繼氟氯吡啶酯之后開發(fā)的第2個(gè)芳基吡啶甲酸酯類除草劑。具有獨(dú)特的選擇性,對(duì)水稻安全性高,開發(fā)之初,氯氟吡啶酯主要用于水稻,包括直播稻田和移栽稻田,目前已引入禾谷類作物、大田作物(出苗前處理)、果園、草坪、草場、牧場、水面(水塘和湖泊)等。

氯氟吡啶酯預(yù)估市值在20億美元 ,是科迪華極具競爭力的戰(zhàn)略性吡啶類除草劑產(chǎn)品。目前還在專利期內(nèi),2027年專利到期。

氯氟吡啶酯英文通用名：florpyrauxifen-benzyl；開發(fā)代號(hào)：XDE-848；商品名：Rinskor、靈斯科、Loyant等；IUPAC名稱：4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-羧酸苯甲酯；CAS登錄號(hào)：[1390661-72-9]；分子式：C₂₀H₁₄Cl₂F₂N₂O₃；相對(duì)分子質(zhì)量：439.25。其結(jié)構(gòu)式如圖1

圖1 氯氟吡啶酯的結(jié)構(gòu)式

氯氟吡啶酯中含有新型芳基吡啶甲酸酯結(jié)構(gòu),為激素類除草劑。除草劑抗性行動(dòng)委員會(huì)(HRAC)將其歸類于Group O(Auxin Mimics)。與其他激素類除草劑作用方式類同,其通過與植物體內(nèi)激素受體結(jié)合,干擾植物正常的生理生化功能,從而致敏感植物死亡。施藥后,禾本科雜草地上部分不正常生長,出現(xiàn)腫脹,闊葉雜草生長畸形,維管束組織遭到破壞,繼而死亡。

由于氯氟吡啶酯作用機(jī)理新穎,因此可以用于抗性管理,解決已知抗性問題,包括對(duì)ALS抑制劑、ACCase抑制劑、對(duì)羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)抑制劑,以及對(duì)敵稗、二氯喹啉酸、草甘膦、三嗪類除草劑等產(chǎn)生抗性的雜草,對(duì)水稻田抗性稗草有非常好的活性。

海外及中國市場登記、上市品種盤點(diǎn)

從2017年到2022年,陶氏益農(nóng)(現(xiàn)科迪華)陸續(xù)在美國、加拿大、澳大利亞、巴西、土耳其以及歐盟等各個(gè)國家推出了以氯氟吡啶酯為活性成分的單劑及復(fù)配品種,滿足不同國家和市場擴(kuò)張的需求。

▌美國

2017年9月   

• 94.6%氯氟吡啶酯原藥獲得登記。制劑產(chǎn)品Loyant(或GF-3206；2.7%氯氟吡啶酯)、Novixid(或GF-3565；1.3%氯氟吡啶酯+2.1%五氟磺草胺)、GF-3301(26.5%氯氟吡啶酯)、GF3480(2.13%氯氟吡啶酯+10.64%氰氟草酯)獲得登記,用于水稻田和水域。

2018年初  

• Loyant(GF-3206)上市,這是氯氟吡啶酯在全球首次上市。GF-3206、GF-3565和GF-3480在美國阿肯色州、佛羅里達(dá)州、路易斯安那州、密蘇里州、南卡羅來納州、田納西州和德克薩斯州上市,用于芽后防除禾本科雜草、闊葉雜草和莎草等。GF-3301在以上諸州用于水稻和水域。   

2018年2月27日  

• 制劑產(chǎn)品Procellacor SC(26.5%氯氟吡啶酯；用于水域)、Procellacor EC(2.7%氯氟吡啶酯；用于水稻田、水域)獲得登記

2018年9月4日  

• 制劑產(chǎn)品Agixa(或GF-3479；1.27%氯氟吡啶酯+16.9%氰氟草酯)獲得登記,用于水稻田

2019年3月6日  

• 制劑產(chǎn)品Procellacor EC(2.7%氯氟吡啶酯)獲得登記。

2019年11月15日  

• 制劑產(chǎn)品GF-3206 TE(2.7%氯氟吡啶酯)、GF-3301 TE(26.5%氯氟吡啶酯；用于果樹)獲得登記。
  

2019年11月26日  

• 制劑產(chǎn)品DuraCor(或GF-3850；0.76%氯氟吡啶酯+8.95%氯氨吡啶酸鉀鹽)獲得登記,29日TerraVue(或GF-3886：6%氯氟吡啶酯+71.01%氯氨吡啶酸鉀鹽)獲得登記。
  

2020年   

• 制劑產(chǎn)品DuraCor(或GF-3850；0.76%氯氟吡啶酯+8.95%氯氨吡啶酸鉀鹽)上市,用于防除牧場闊葉雜草,除了防除普通牧場雜草外,該產(chǎn)品對(duì)野胡蘿卜(Daucus carota)、巨型豚草(Heracleum mantegazzianum)、歐洲防風(fēng)草(Pastinaca sativa)、毒芹(Conium maculatum)、葛縷子(Carum carvi)等防效卓越,對(duì)假豚草(Iva annua)、斑鳩菊(Vernonia spp.)能提供較好的后期防除效果。

• TerraVue(或GF-3886：6%氯氟吡啶酯+71.01%氯氨吡啶酸鉀鹽)上市,用于防除140多種闊葉雜草以及多種木本植物；其使用場所包括但不限于：路邊、公共場所、自然地區(qū)、野生生物管理區(qū)、牧場等。TerraVue擁有多種特點(diǎn)：用量低,氣味小,能用于牧區(qū),使用場所多樣,持效期長,揮發(fā)性低,對(duì)所需的草地、非禾本草本植物、灌木安全等。科迪華稱,TerraVue是兩種″低風(fēng)險(xiǎn)″有效成分的復(fù)配產(chǎn)品。

▌中國

中國是氯氟吡啶酯的首發(fā)地,2009年開始陶氏益農(nóng)(現(xiàn)科迪華)在中國進(jìn)行試驗(yàn),2012年正式開展大面積登記試驗(yàn),4年后在我國取得了其全球首個(gè)登記。2016年10月14日,陶氏益農(nóng)(現(xiàn)科迪華)的91.4%氯氟吡啶酯原藥和3%氯氟吡啶酯乳油在我國獲得臨時(shí)登記；2017年8月30日,兩產(chǎn)品獲得正式登記。2018年,氯氟吡啶酯2個(gè)復(fù)配劑取得中國登記,產(chǎn)品均為微毒。具體登記情況如下。

2016年10月14日  

• 原藥91.4%氯氟吡啶酯和制劑產(chǎn)品3%氯氟吡啶酯乳油(商品名：靈斯科.丹)獲得臨時(shí)登記。

2017年8月31日  

• 原藥91.4%氯氟吡啶酯和制劑產(chǎn)品3%氯氟吡啶酯乳油(商品名：靈斯科.丹)獲得正式登記,11月推出；2018年上市,3%氯氟吡啶酯乳油用于防除直播、移栽水稻田一年生雜草(如稗草等),并有效抑制千金子。

2018年6月28日  

• 制劑產(chǎn)品13%氰氟.吡啶酯乳油(10.9%氰氟草酯+2.1%氯氟吡啶酯；商品名：靈斯科.金)獲得登記,用于防除直播水稻田一年生雜草(如稗草、千金子、闊葉雜草、一年生莎草等)。  
  

2018年8月21日   

• 制劑產(chǎn)品3%五氟.吡啶酯可分散油懸浮劑(1.1%氯氟吡啶酯+1.9%五氟磺草胺)獲得登記登記,用于防除直播、移栽水稻田一年生雜草(如稗草、闊葉雜草、莎草等)。
  

▌其他國家

加拿大

   2022年12月15日  

• 制劑產(chǎn)品Rinskor Active、Milestone NXT、Restore NXT、GF-3206、GF-3301和ProcellaCOR FX獲得登記,用于榛子和非農(nóng)業(yè)/工業(yè)植被管理中的雜草管理,還包括許多侵入性物種以及水生植被管理,以控制水中和周圍的入侵植物。

   

澳大利亞

   2018年5月3日   

• 原藥氯氟吡啶酯獲得登記；制劑產(chǎn)品GF-3301 Herbicide(300 g/L氯氟吡啶酯SC；用于水稻田)、GF-3301(用于水稻田,芽后防除一些禾本科雜草和闊葉雜草)獲得登記；

   2018年5月31日  

• 制劑產(chǎn)品Ubeniq Herbicide(300 g/L氯氟吡啶酯SC)獲得登記,用于水稻田。
  

   2019年7月19日  

• 制劑產(chǎn)品Agixa Rinskor Active Herbicide(12.0 g/L氯氟吡啶酯+160.0 g/L氰氟草酯；EC),用于水稻田。
  

   

歐盟

   2019年7月24日  

• 氯氟吡啶酯獲得登記登記,有效期至2029年7月24日。意大利為文件起草國。目前,氯氟吡啶酯產(chǎn)品在保加利亞、EL、西班牙、法國等歐盟成員國取得登記。

   2019年   

• 基于氯氟吡啶酯的除草劑Loyant獲得意大利緊急豁免,用于防除水稻田闊葉雜草、禾本科雜草和莎草科雜草。2020年5月,Loyant再獲得意大利緊急豁免,用于水稻。
  

   2020年4月   

• 科迪華Loyant在西班牙上市,用于水稻苗后除草。
  

   

巴西

   2019年2月19日  

• Rinskor(92%原藥)獲得登記。

   2021年6月3日  

• 制劑產(chǎn)品Detonan(25 g/L乳油)獲得登記,用于玉米和大豆。
  

  2019年7月16日  

• 制劑產(chǎn)品Loyant(25 g/L乳油)獲得登記,用于水稻,防除碎米莎草、車前草、Aeschynomene denticulata、三葉鬼針草、蒙特登慈姑、油莎草、光頭稗、稗草、白苞猩猩草、異型莎草等。
  

   2019年8月30日   

• 制劑產(chǎn)品Relicta(25 g/L乳油)獲得登記,用于水稻,防除碎米莎草、車前草、Aeschynomene denticulata、三葉鬼針草、蒙特登慈姑、油莎草、光頭稗、稗草、白苞猩猩草、異型莎草等。
  

   

土耳其

   2019年  

• 制劑產(chǎn)品Agixa™(氯氟吡啶酯+氰氟草酯)和Baxiga™(氯氟吡啶酯+五氟磺草胺)獲得登記,用于水稻。Agixa™防治譜廣,防除效果好,特別是對(duì)千金子；Baxiga™對(duì)蓼屬和三棱草防效良好。

   

印度尼西亞

   2020年1月  

• Loyant 和 Novlect在印度尼西亞上市。

    

此外,氯氟吡啶酯還在馬來西亞、越南、韓國、斯里蘭卡、多米尼加共和國、厄瓜多爾、秘魯、烏拉圭、巴拿馬、尼加拉瓜等國家和地區(qū)登記。

 

縱觀科迪華在全球登記的氯氟吡啶酯產(chǎn)品,我們發(fā)現(xiàn)如下特點(diǎn)：

(1)從劑型來看,登記的主要?jiǎng)┬陀腥橛?、懸浮劑和可分散油懸浮劑等?BR>

(2)氯氟吡啶酯混用性強(qiáng),可以與大多數(shù)常用除草劑復(fù)配增效,包括：氰氟草酯、五氟磺草胺、氯氨吡啶酸鉀鹽,噁唑酰草胺、滅草松等。

(3)從登記市場布局來看, 美國仍然是氯氟吡啶酯的主要市場,登記的產(chǎn)品多達(dá)10多個(gè),不僅登記了氯氟吡啶酯單劑,還登記了與氰氟草酯、五氟磺草胺、氯氨吡啶酸鉀鹽等復(fù)配產(chǎn)品。

(4)在不同市場的靶標(biāo)作物各不相同,美國、澳大利亞、土耳其、巴西包括國內(nèi)主要應(yīng)用到水稻作物上,但美國也有應(yīng)用于牧場及其它非作物領(lǐng)域,而加拿大則應(yīng)用于榛子和非農(nóng)業(yè)/工業(yè)植被管理中的雜草管理。

  

氯氟吡啶酯專利及合成路徑盤點(diǎn)

▌氯氟吡啶酯全球?qū)＠y(tǒng)計(jì)

圖2 含氯氟吡啶酯專利

圖2結(jié)果為美國化學(xué)文摘服務(wù)社(Chemical Abstracts Service ,CAS)檢索而得,由于部分專利未得到公開,因而此結(jié)果為不完全統(tǒng)計(jì)。

圖2可以反映,在2017-2019年申請了大量與氯氟吡啶酯相關(guān)的專利,之后開始緩慢下降,一方面是由于經(jīng)歷2017-2019氯氟吡啶酯的研究熱后,對(duì)該化合物的研究以及專利的申請熱度有所下降,另一方面是由于專利申請從申請到公開有18個(gè)月的間隔期,導(dǎo)致2022-2023年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不完全,但預(yù)計(jì)仍呈下降趨勢。

涉及氯氟吡啶酯專利申請的技術(shù)主題包括活性成分復(fù)配組合物、安全劑組合物、用途、制備方法、衍生物。在該化合物所有專利的技術(shù)主題中,關(guān)于活性成分組合物的專利申請最多,農(nóng)藥復(fù)配可以取得協(xié)同增效,擴(kuò)大防治譜,延緩抗性產(chǎn)生,提高除草劑安全性等效果,因此,各農(nóng)藥公司比較重視對(duì)氯氟吡啶酯的復(fù)配研究。

▌科迪華專利布局

2007年1月12日美國陶氏益農(nóng)申請了氯氟吡啶酯化合物的核心專利WO2007082098,專利名稱6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作為除草劑的用途［6-(Poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides］,該專利同時(shí)保護(hù)了其相似系列化合物氟氯吡啶酯。

并先后獲得澳大利亞、巴西、英國、加拿大、中國、歐洲、日本、韓國、俄羅斯、美國等國家和地區(qū)授權(quán)。其歐洲專利、美國專利、中國專利分別為：EP1973881B1、US7314849B2、CN101360713B。中國專利：申請?zhí)枺篫L 201210214781.5；申請日：2007年1月12日；授權(quán)公告號(hào)：CN102731381B；授權(quán)公告日：2016年8月17日；專利權(quán)人：美國陶氏益農(nóng)公司；發(fā)明名稱：6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作為除草劑的用途。專利保護(hù)到期時(shí)間為：2027年1月11日。

WO2007082098的同族專利包括：US2008051596、US2008045734、US7498468、US2007179060、US7314849、TWI396682、MY143535、TW200736224、RU2008125897、KR20080053529、JP2016164142、HK1175455、EP2060566、CA2626103、BR122015016965、BRPI070639、AU2007204825、AR059010等。

在申請化合物專利后,陶氏益農(nóng)對(duì)氯氟吡啶酯和其它農(nóng)藥活性成分的復(fù)配進(jìn)行了大量研究,并進(jìn)行了專利布局,相關(guān)申請涉及了常用除草劑,陶氏益農(nóng)氯氟吡啶酯復(fù)配組合物專利申請見表1：

表1 陶氏益農(nóng)復(fù)配組合物專利

除活性成分組合物外,氯氟吡啶酯對(duì)作物的安全問題也受到了關(guān)注,陶氏益農(nóng)在2012年就申請了氯氟吡啶酯和除草劑安全劑的組合物。除用傳統(tǒng)安全劑外,陶氏益農(nóng)還申請了用其它植物生長激素類除草劑如二氯吡啶酸、二氯喹啉酸、氨氯吡啶酸、氯氨吡啶酸來安全化氯氟吡啶酯的專利。

此外,陶氏益農(nóng)還從制備方法、用途、衍生物等多角度對(duì)氯氟吡啶酯進(jìn)行了專利布局。由此可以看出,跨國公司對(duì)其發(fā)明產(chǎn)品的全方位布局。

氯氟吡啶酯作為五氟磺草胺專利過期后的接棒產(chǎn)品,成為了繼五氟磺草胺的之后的又一主流化合物,它的加盟進(jìn)一步鞏固了陶氏在除草劑市場的地位,為農(nóng)民帶來了更多、更好的選擇,以解決日益嚴(yán)重的雜草抗性問題。

▌合成路線

美國陶氏提出的氯氟吡啶酯的核心路線如下圖3合成方法一,其核心步驟在于吡啶羧酸結(jié)構(gòu)的合成,之后再引入芳基。

圖3 合成方法一

2022年安徽眾邦提出如下圖4合成方法二,該合成方法無需使用昂貴的鈀催化劑和有毒以及環(huán)境不友好的膦配體,采用了一種新的銅催化體系,以銅催化劑、含N配體和相轉(zhuǎn)移催化劑共同作為催化劑體系,能夠以高收率和高純度獲得氯氟吡啶酯,且可放大至公斤級(jí)別,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 合成方法二

一些思考

1. 雖然從行業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)Kynetec 數(shù)據(jù)來看,氯氟吡啶酯在中國市場的市值,相對(duì)于科迪華一同推出的氟氯吡啶酯要高,但從市場反饋看,目前氯氟吡啶酯的中國市場逐漸低迷。  而科迪華近期在加拿大獲準(zhǔn)登記上市其系列除草劑,是否意味著氯氟吡啶酯在國外一些市場依然有大的發(fā)展?jié)摿Γ?/P>

2. 氯氟吡啶酯的主要登記作物是水稻,目前并未在全球TOP的水稻種植國全部登記,未來的增長區(qū)域及擴(kuò)張亟待進(jìn)一步挖掘？

3. 隨著氯氟吡啶酯產(chǎn)品的抗性增加,未來有可能納入更多復(fù)配及更多元的復(fù)配產(chǎn)品,哪些產(chǎn)品、制劑值得被關(guān)注？

4. 氯氟吡啶酯2027年專利將到期,如何原藥,制劑,相關(guān)中間體,合作代工等方面搶先布局,以提前在其產(chǎn)業(yè)鏈上搶占一杯羹,也是值得相關(guān)企業(yè)思考的。