近幾年,中國農藥新品種登記數目逐漸增多,但是化學結構具有重大創新的創新藥還是少之又少。基于AI驅動的農藥分子設計可以作為新藥創制研發的利器,華中師范大學楊光富教授團隊從工具開發到先導發現,再到新藥創制,經歷了農藥創制的全流程,將揭秘以分子設計為主的先進技術與傳統研發之間是要革命還是要共和,如何權衡兩者的共生之道,農藥分子設計還有哪些問題需要解決？

開展農藥分子設計時,首先需要明確分子設計希望實現的目標是什么,可以從4個維度去思考。 

1、從農藥自身發展的維度

任何產業或新生事物的發展都有一個過程。

以農藥舉例,中國建國初期尚未健全農藥工業,南開大學元素有機化學國家重點實驗室是中國農藥的重要發源地之一。建國初期,中央把″解決四萬萬人民吃飯的問題″這個重要任務交給時任南開大學楊石先,接受這個任務后,楊石先校長也因此由研究藥物轉行研究農藥。在建國初期,中國農業生產最迫切的需求是要解決無藥可用的問題。為此,在楊石先帶領下,南開大學迅速推出包括我國第一個工業化生產的有機磷殺蟲劑馬拉硫磷在內的一系列農藥品種,滿足了當時的農業生產需求。那時候,勞動力成本低,農業生產主要是人工除草,農藥也主要是殺蟲劑和殺菌劑,對除草劑的需求不大。而且,建國初期中國還沒有建立農藥登記制度,人們對農藥的認知還非常有限,對安全性關注不足,主要是關注是否有效。因此,當時的研發目標是,如何發現對病蟲害有效的產品以及如何實現工業化生產。認知的不足、監管制度的落后,必然導致行業發展過程中出現很多問題。

1982年,中國開始實行農藥登記制度,并在2017年新修訂《農藥管理條例》,此后又多次進行了修訂和完善。2017年的修訂可以說是一次重大變化,其指導思想也從過去重點考察有效性期轉變為重點考察安全性。與此同時,我國逐步禁止生產和使用高毒農藥,2022年9月起,農業農村部發布公告,撤銷甲拌磷、甲基異柳磷、水胺硫磷、滅線磷原藥及制劑產品的農藥登記,禁止生產。2023年3月,農業農村部發布公告,決定對甲拌磷、甲基異柳磷、水胺硫磷、滅線磷等4種高毒農藥采取淘汰措施。目前,我國市場上僅有6種高毒農藥。經過七十年的發展,中國農藥行業整體水平獲得極大提升,整體處于世界先進水平。

所以,看待任何事物,首先要了解它的發展歷程,從事物發展的角度來看問題。

2、從科技進步的維度

習近平總書記多次強調科技創新要堅持″四個面向″,其中一個面向就是堅持面向世界科學前沿。因此,我們看農藥行業的發展,除了要從農藥自身的發展來看之外,還要從世界科技的整體進步來看。

上世紀六七十年代,農藥研發基本上都是采用″合成-篩選″的簡單循環模式,那時候基本上合成篩選1000個化合物左右就有可能發現一個新農藥。但是,由于農藥登記要求的變化,人們對農藥性能的要求不斷提高。現在,國際公認的統計數據是,成功開發一個新農藥,需要合成篩選15.9萬個化合物,耗資2.86億美元,從首次合成到上市平均歷時11.3年。登記門檻的提高,根本原因在于科技進步使得人們對農藥的認知更加科學、全面。

當然,科技進步對農藥研發的影響也日益深刻,高性能計算、人工智能、大數據、生物技術等多學科前沿技術與農藥的結合也越來越緊密,也顯著提高了研發效率。

3、從農業生產的維度

我們不能孤立的去看農藥,而要立足農業生產去看待農藥。農藥是服務于農業生產的,同時也是投放到環境中去的一類化學品。這就決定了為什么設計農藥、如何設計農藥、設計什么樣的農藥。

過去,人們可能認為醫藥研發是相比農藥研發更高精尖的技術,這種看法實際上非常片面。農藥研究與醫藥研究有很多相似之處,更有其自身的特殊性,可以歸結為5性特征：

1)防治對象的多樣性

農業生產中的有害生物種類繁多,每種有害生物的組織形態和生長發育差異極大。以蟲害為例,由于農作物經常是多種蟲害同時發生,因此我們希望殺蟲劑要有盡可能廣譜的殺蟲活性。但是,不同昆蟲的取食方式和繁殖方式都有很大的差異。而且,不同生長期的昆蟲,其生理特點也有很大差異。在開展殺蟲劑的分子設計和應用殺蟲劑時需要充分考慮上述差異,如何實現廣譜性是殺蟲劑分子設計面臨的一大挑戰。

2)保護對象的多樣性

農藥的保護對象是多種多樣的,既有一年生作物,也有多年生作物；既有旱田作物,也有水田作物；既有糧食作物,也有經濟作物。不同的作物其生長周期和生理特點均有很大的差異。對于生長周期長的農作物而言,我們希望農藥的代謝半衰期較長,這樣可以最大限度地維持藥效。而對于生長周期短的農作物來講,農藥必須能夠被作物快速代謝,以確保農作物收獲時農藥殘留達標。因此,從保護對象的角度,不同農作物對農藥的性質有不同的要求。

3)環境生物的多樣性

生物多樣性是自然界的本質屬性。農藥是投放到環境中的,在防控農業有害生物的同時,必須對人畜和環境有益生物安全。近年來農藥的環境毒副作用引起了全世界的廣泛關注,一些在全世界范圍內廣泛應用的農藥品種因為環境毒副作用而相繼被禁用。例如,煙堿類殺蟲劑的蜜蜂毒性近年來備受全社會關注,吡蟲啉、噻蟲嗪等因此先后被禁用。所以,如何在有害生物和有益生物之間產生選擇性、最大限度降低農藥對環境的影響是農藥分子設計首先要考慮的基礎科學問題。任何一種新農藥,即便它的防治效果非常好,但如果不能通過環境生態安全風險評估,這款農藥也無法通過審批。

4)環境生態的多樣性

農藥噴灑到作物上之后,必須經受風吹日曬雨淋,其光穩定性、耐雨水沖淋性質是決定藥效的重要因素。農藥進入到土壤和地下水之后,其環境代謝行為和代謝產物的安全性如何以及代謝半衰期等,關系到農藥分子的環境安全性,這些也是決定農藥分子能否取得登記的重要因素。正因為如此,同一個農藥品種在不同生態環境下的應用效果會差異很大。鑒于環境生物的多樣性和環境生態的多樣性,農藥登記試驗中,必須要開展環境毒理學評價、環境代謝行為和環境安全性風險評價,而醫藥研究是無需開展這些環境評價的。從這個意義上來講,農藥的安全性評價更為嚴格。

5)使用成本的經濟性

醫藥研發首要考慮的是安全性和有效性,很少考慮生產成本。但農藥研發必須要考慮成本,因為農民對農業投入品的承受能力是有限的。一旦農藥的應用成本超過了農業生產的實際收益,就失去了市場開發價值。因此,生產成本的經濟性是農藥研發區別于醫藥研發的另一個顯著特點。

4、從學術創新維度

從實際應用的角度來看,企業其實并不關心是Me-Too還是First-in-class,他們真正關心的是：研發出來的新產品是否能夠真正解決生產實際中的問題,是否能夠解決市場痛點,因為這樣的農藥才能夠在市場中受歡迎。醫藥研發的根本宗旨是為了解決未滿足的臨床需求。農藥也是一樣,農藥研發就是為了解決農業生產中未滿足的有害生物防控需求。能夠解決需求的農藥才是好農藥,能夠解決重大需求的農藥才有可能成為重磅產品。

從學術研究的角度來看,農藥科技工作者追求的是全新靶標、全新結構,因為這體現了學術創新性。但是,如何發現全新靶標,如何發現有效的全新結構,挑戰仍舊很大。即便是全新靶標、全新結構,也未必能夠成為重磅產品。此外,從產品登記的角度,全新靶標全新結構產品的登記風險更大,因為很多東西是不可預見的。所以,進行農藥分子設計研發革命是必須的,過去的一些傳統優良的東西也要繼承和發揚。目前,很多企業或研發團隊仍然在使用傳統合成篩選的研發模式 。如果研發團隊的行業經驗非常豐富,選擇的體系非常獨特,傳統的研發模式也有可能發現性能很好的新農藥,所以并不是說傳統的模式就一定不好。科技創新的目的就是為了解決實際問題,工具和手段越多,工作效率就會越高。當然,整合技術路徑提供解決方案也能服務于更多的社會需求。