氟醚菌酰胺,化學名稱為N-( 3-氯-5-( 三氟甲基) 吡啶-2-甲基)-2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苯甲酰胺,CAS號為1309859-39-9,是山東中農聯合生物科技股份有限公司與山東農業大學于2010年聯合創新研發的一種新型含氟苯甲酰胺類殺菌劑,屬于琥珀酸脫氫酶抑制劑類( SDHI 類) 殺菌劑中的一種,是我國具有自主知識產權的創新型農藥化合物,其于2012年批準獲得全國農藥標準化技術委員會中文通用名氟醚菌酰胺,并通過了國際標準化組織農藥通用名技術委員會的審查,確定其英文通用名為fluopimomide,化學結構式如下：

作為我國自主創制農藥,氟醚菌酰胺化合物的設計是以氟吡菌胺作為先導化合物,根據劉長令先生的″中間體衍生化法″進行一系列構效關系研究,對苯環進行結構修飾后得到的,相對于殺菌譜較窄的氟吡菌胺,氟醚菌酰胺對多種真菌性病害都具有較高防效,是一種廣譜殺菌劑,對葡萄霜霉病、辣椒疫霉、馬鈴薯晚疫病、水稻紋枯病、棉花立枯病等都有很好的防效。

氟醚菌酰胺于2017年獲得了中華人民共和國農業農村部頒發的原藥及相關制劑農藥登記證,目前在我國取得農藥登記的品種有98%含量的原藥(PD20170010) 、氟醚菌酰胺50%含量的水分散粒劑(PD20170009) 、5%氟醚菌酰胺煙劑(PD20220280) ,以及40% 氟醚.烯酰懸浮劑(PD20172273) 、40%氟醚.己唑醇懸浮劑(PD20170008) 、30%吡唑酯.氟醚菌微囊懸浮-懸浮劑(PD20200428) 復配制劑。

雖然我國是農藥生產和出口大國,但是大部分農藥屬于仿制藥品種,具有自主知識產權的農藥數量非常少,這也嚴重制約了我國農藥產業的發展。氟醚菌酰胺作為我國自主創新農藥的代表,研究其專利布局策略,分析其專利保護現狀,為國內農藥領域的相關企業提供參考借鑒,對于我國農藥產業的發展具有重要的實際意義。

1. 專利申請概況

由于氟醚菌酰胺具有突出的廣譜殺菌活性,在原研化合物問世后,該品種受到了原研單位以及其他多家農藥企業和科研機構的關注。截至到2022年11月,在中國專利數據庫中,權利要求中涉及氟醚菌酰胺的專利申請共有82件,其申請年份和主要申請人的分布( 圖1、2) 。

圖1  氟醚菌酰胺專利申請量的年份分布

氟醚菌酰胺的第一件專利申請出現在2010年,但2011年沒有相關申請,這可能是由于該物質剛剛被研發出來,原研企業對于該物質的屬性研究和應用前景還在摸索階段,所以對該物質的專利布局處于謹慎態度,其他企業和科研機構在涉及化合物的首個專利申請公開前,也無從了解該物質及其屬性。

從2012年開始,申請量逐步增加,2013年達到12件,這一時期的專利申請主要來自于原研企業和張通的個人申請( 后變更為陜西美邦藥業) ,專利申請的主題主要集中在復配組合物方面。

此后,涉及氟醚菌酰胺的專利申請保持穩定增長,2016和2017年均超過10件,2015和2018年超過5件,2021和2022年的數據略低可能由于發明專利申請公開的滯后性。尤其是在2016年,專利申請量達到單年度最多的22件,涉及多個農藥企業的申請人,考慮到氟醚菌酰胺是在2017年獲得了多個原藥及相關制劑的正式登記證,可見在獲得正式登記證之前,多家農藥企業已經提前開始了氟醚菌酰胺相關技術的專利布局。

圖2  氟醚菌酰胺專利申請的主要申請人分布

從氟醚菌酰胺專利申請量的主要申請人可以看出,原研企業山東中農聯合生物科技股份有限公司及其關聯企業的專利申請量為14件,位居第2位,其專利申請囊括了化合物、制備方法、殺菌用途、復配組合物多個方面,對氟醚菌酰胺進行了全方位、多層次的專利布局,足以看出原研企業對于該品種的重視。

申請量最多的為南京華洲藥業有限公司,達到16件,排名第3的是張通的個人申請( 與陜西美邦藥業關聯) ,包括排名在4~6位的申請人,所申請的主題主要集中在氟醚菌酰胺的復配組合物方面,可見除原研企業外的其他申請人不斷嘗試從外圍進行與氟醚菌酰胺有關的專利布局,希望通過發現效果更好的復配組合物,搶占該品種更多的市場價值。國內外知名農藥企業中化農藥和先正達也參與到了與氟醚菌酰胺有關的專利布局中,可見該品種憑借自身的優異效果和潛在的市場前景成功吸引到了國內外同行的注意。

2. 化合物專利

氟醚菌酰胺的化合物專利申請是2010年9月7日由申請人唐劍峰等( 后變更為山東省聯合農藥工業有限公司,其為山東中農聯合生物科技股份有限公司的控股公司) 申請CN102086173A,該申請于2012年8月22日授權,專利號為ZL201010274196.5。氟醚菌酰胺是在氟吡菌胺物質的基礎上,采用中間體衍生法改進獲得的。該專利申請中要求保護通式結構的四氟苯氧基煙堿胺類化合物,其中苯氧基連接有9個具體的烷基或氟取代烷基,由于通式結構中只有一個變量,所以該權利要求實際上要求保護9個具體化合物,所連接的烷基為甲基時即為氟醚菌酰胺化合物,通式結構如下：

說明書中記載了通式化合物由于結構上的氟原子具有特有的模擬效應、阻礙效應、電子效應和滲透效應,使得富含氟原子的該化合物具有很好的殺菌效果,治療活性高,抗風險能力高,持效期長且農用成本低。對9個具體化合物均給出了制備實施例,并且對照N-［3-(二甲基氨基丙基) 氨基］甲酸丙酯測試了9個具體化合物針對霜霉病的殺菌效果,其中氟醚菌酰胺對于霜霉病的殺菌效果由藥前81.5%的病葉率降低到藥后15.6%的病葉率。在說明書對要求保護的范圍給出了充足的支撐證據以及對該通式化合物的改進點非常明確具體的基礎上,授權專利的范圍基本與要求保護的范圍相同。

對于氟醚菌酰胺的殺菌效果,CN103444733A中進行了更深入的研究,記載了氟醚菌酰胺對12種重要農作物病原菌EC50均＜5μg/mL,其中對水稻紋枯病菌、棉花立枯病菌和番茄灰霉病菌的EC50均＜1μg/mL,殺菌毒力最高,對蘋果炭疽病菌、番茄葉霉病菌和蘋果輪紋病菌的EC50為1.051~1.276μg/mL,殺菌毒力也很高,對棉花枯萎病菌、草莓枯萎病菌、黃瓜靶斑病菌和水稻稻瘟病菌的EC50為2.392~4.566μg/mL,亦高于常用藥劑的毒力。

3. 制備專利

共有3件專利申請涉及氟醚菌酰胺化合物的制備,分別為2010年9月7 日申請的CN102086173A、2013年8月7日申請的CN103444733A和2022年6月15日申請的CN115043774A,三件專利申請的申請人均包括山東省聯合農藥工業有限公司,第三件專利申請是與山東省農藥檢定所進行的合作申請。

可見,山東省聯合農藥工業有限公司在氟醚菌酰胺的制備方法領域具有絕對控制力。CN102086173A中采用四氟苯氧基羧酸與2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶直接反應制備氟醚菌酰胺類化合物,權利要求中對具體的反應條件比如投料比、反應溫度和反應時間的范圍進行了限定,該制備方法最終得到授權保護。

CN103444733A中公開了兩種氟醚菌酰胺的制備方法,一種先使用五氟苯甲酸與二氯亞砜反應得到五氟苯甲酰氯,然后與2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反應得到對應結構的五氟酰胺,最后通過與甲醇鈉進行醚化反應得到氟醚菌酰胺,另一種方法是四氟苯氧基羧酸先與二氯亞砜反應得到對應的酰氯,然后再與2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反應得到氟醚菌酰胺。

上述方法雖然在專利中進行了公開,但是并未在權利要求中要求保護。CN115043774A是繼以上2種制備方法公開10年之后的一件制備方法專利,該方法使用四氟苯氧基羧酸先與固體光氣反應得到對應的酰氯,然后再與2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶直接反應制備氟醚菌酰胺類化合物,該方法中使用固體光氣代替了先前的氯化亞砜,不產生氯化氫和二氧化硫的混合氣體,僅產生氯化氫,且氯化氫經回收制成質量分數30%鹽酸,減小了環保壓力。

除了專利文獻中公開的制備方法,在非專利文獻中還報道了一類合成氟醚菌酰胺的方法,該方法先使用五氟苯甲酸與二氯亞砜反應得到五氟苯甲酰氯,然后與2-甲胺基-5-三氟甲基吡啶反應得到對應結構的五氟酰胺,接著與氯氣反應得到吡啶3位被氯取代的五氟酰胺,最后通過與甲醇鈉進行醚化反應得到氟醚菌酰胺。使用該方法進一步拓展了氟醚菌酰胺的制備途徑。

4. 組合物專利

在農藥領域,從技術層面來看,單一的農藥對病菌的殺滅作用有一定的局限性,特別是使用一段時間后,病菌的抗藥性不斷增強,因此農藥領域一般采用開發新藥或使用復配農藥來達到預期效果,這兩種方法均是延緩抗性常用的方法,能起到很好的殺菌效果,但是新藥研發需要的成本較高,周期較長,因此采用與不同活性成分的復配組合是延緩抗性、擴大作用譜的有效手段。另外,從專利保護的角度來看,組合物專利作為核心化合物專利的必要外圍專利,對于核心化合物專利的多層次保護以及化合物專利權益的合理延長發揮著重要的作用,同時在后續市場開發和應用以及專利侵權賠償等方面,組合物專利對專利權人謀求更大的轉化效益也具有舉足輕重的價值。

表1  原研申請人的復配組合物專利申請

氟醚菌酰胺的原研企業在復配組合物方面做了大量工作,申請了多項專利進行保護( 表1) 。

從上表可以看出,原研企業的復配專利保護策略分層次逐步落實,復配組合物由二元復配組合延伸到三元復配組合(CN106942252A),由與本領域已經熟知的農藥進行組合延伸到與本領域新近研發出的農藥化合物進行組合,尤其是原研企業自主研發出的新的農藥化合物(CN107372506A ) 。

此外,原研企業針對CN104542604A 的專利申請同時提交了PCT國際專利申請( WO2016095287A1) ,該申請后續進入印度并獲得了授權,由此可見原研企業具備一定的國際視野,并且瞄準了農藥使用的海外主要市場印度,為氟醚菌酰胺的出海做好了前期的基礎工作。

除了原研企業外,其他研發單位也提交了大量涉及氟醚菌酰胺復配組合物的專利申請。

南京華洲藥業有限公司申請了多件氟醚菌酰胺二元復配的組合物專利,包括氟醚菌酰胺分別與苯菌酮、三唑酮、氟環唑、丙環唑、噻唑菌胺、噻菌靈、烯酰嗎啉、丁香菌酯、乙嘧酚磺酸酯、克菌丹、苯氧菌胺、咯菌腈、惡霜靈、噻酰菌胺、滅菌丹、三唑醇、戊唑醇復配。

張通申請了氟醚菌酰胺分別與氰霜唑、三唑類、丙森鋅、甲氧基丙烯酸酯類、霜脲氰、甲霜靈、多抗霉素、噻呋酰胺、烯唑醇的二元復配專利,并且采用分案申請的策略獲得了基于一件母案申請的多件專利申請。海利爾藥業集團股份有限公司也申請了多件氟醚菌酰胺的二元復配專利,包括分別與噻菌酮、氟嗎啉、吲唑磺菌胺、喹啉銅、二氰蒽醌復配。

對于三元復配專利,目前專利申請不多,CN103988856A涉及氟醚菌酰胺+噁霉靈+大蒜油的復配,CN111937894A涉及芽孢桿菌C27 菌劑+氟醚菌酰胺+乙嘧酚磺酸酯的復配,CN104886095A涉及氟醚菌酰胺+吡唑醚菌酯+靈芝多糖的復配,CN105638717A涉及氟醚菌酰胺+申嗪霉素+噻蟲嗪的復配,以上技術通過三者聯合應用,在殺菌毒力、延緩抗性、降低用量以及協同增效方面均體現出了一定的優勢。

值得關注的是,行業內頭部農藥研發公司拜耳公司提出的申請CN113840533A、沈陽中化提出的申請CN112825859A以及先正達提出的申請CN115209737A和CN110300521A均將各自公司研發的新農藥化合物與氟醚菌酰胺復配組合進行布局,由此也體現出了我國自主創新農藥氟醚菌酰胺在國內外農藥領域已經獲得了不可忽視的位置。

5. 制備方法中間體的延伸專利

目前氟醚菌酰胺原藥的價格比較高,從一定程度上制約了該品種的廣泛推廣,所以不斷優化氟醚菌酰胺制備方法的全流程工藝就顯得更加重要。通過對前面氟醚菌酰胺的制備方法進行分析可以看出,制備氟醚菌酰胺的關鍵原料是五氟苯甲酸和2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶或2-甲胺基-5-三氟甲基吡啶。

通常情況下,五氟苯甲酸可以通過市場直接獲得,2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶或2-甲胺基-5-三氟甲基吡啶則是影響氟醚菌酰胺產品價格的關鍵中間體。為更好地推進氟醚菌酰胺的廣泛應用,以下對這兩種關鍵中間體的專利制備方法進行了梳理歸納。

對于2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶CN1449383A公開了2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶與氰化物源在相轉移催化劑條件下反應生成2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶,然后在鈀、鉑、釕、鎳、鈷金屬的催化作用下在醇類溶劑中發生氫化反應得到2-甲胺基-3- 氯-5-三氟甲基吡啶。

CN1711244A在上述專利的基礎上,將氫化反應改進為在乙酸中使用阮內鎳作為催化劑,該方法更加適應工業規模。CN1711245A公開了由二苯酮經由二苯酮甘氨酸亞胺乙酯、N-二苯基亞甲基-2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶) 甘氨酸乙酯和2-( 3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基) 甘氨酸乙酯制備2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。

CN1777588A公開了由2-取代吡啶衍生物先與硝基烷烴反應得到2-硝基甲基吡啶衍生物,然后催化氫化得到2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶,該方法能夠有效降低脫鹵產物的生成。

上述四件專利申請的申請人均為拜耳公司。后續專利申請CN104557684A和CN109553570A對CN1711245A的工藝路線進行了改進,降低了生產成本的同時提高了產品品質。

CN106220555A對CN1777588A的工藝路線進行了改進,第一步的硝基甲烷既做溶劑,又做反應物,第二步在離子液體中進行反應,CN110590651A進一步優化CN1777588A的反應工藝, 進一步解決其中的安全隱患問題。

CN106279004A對CN1449383A中的氰基還原步驟進行了還原條件的優化,避免了加壓反應,拜耳公司在CN107835806A中也進一步優化了CN1449383A中氰基還原的反應工藝。

CN111138351A進一步優化CN1711244A的還原工藝,減少雜質產生的同時降低對設備的要求。CN107216284A公開了由3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲醇與三溴化磷反應制備溴代產物的中間體,然后與六次甲基四胺反應得到2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶,該方法避免了催化加氫反應,減少了昂貴催化劑的使用。

可見,除了前述拜耳公司的4件基礎合成專利申請,后續專利申請大多是對以上基礎專利的工藝改進和優化。對于2-甲胺基-5-三氟甲基吡啶,和2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的區別僅在于吡啶環上的取代基不同,除了上述制備2-甲胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶時可借鑒的專利技術外,在專利文獻中比較有參考意義的是US2005113576A1和CN1863777A,其使用LiAlH4在THF 中還原2-氰基-5-三氟甲基吡啶。

6. 啟示與建議

通過對我國自主創新農藥品種氟醚菌酰胺的中國專利申請進行技術分析,全面呈現了該品種的專利技術發展脈絡和專利布局情況。

原研企業對于該品種進行了深入研究開發,對核心化合物、制備方法以及復配組合物均進行了相關的專利保護,個別申請還提交了PCT國際專利申請進入到其他國家,專利申請的保護和防御意識都非常強,這一系列專利申請形成了完整的專利鏈條,對氟醚菌酰胺品種形成了多層次的專利保護,既延長了該品種的生命周期,也為原研企業獲取更多的市場占有率和商業利益提供了強有力的保障。

除了原研企業,其他創新主體在農藥復配的角度申請了多件涉及氟醚菌酰胺的專利申請,角逐該品種的殺菌劑市場,這種參與方式更加豐富了該品種的保護層次,也體現了創新主體對于該品種表現出的較高的研發熱情。通過多個創新主體的遞進式的多件專利保護,使得氟醚菌酰胺這一我國自主創新農藥品種向著更實用、更利于推廣的方向不斷前進。

對于自主創新農藥品種的知識產權保護和策略,結合氟醚菌酰胺品種,筆者從專利保護的角度提出以下建議:

對于原研企業,為了更充分的保護研究成果,延長生命周期,在前期基礎化合物的專利保護中,要盡可能使用馬庫什通式化合物的保護形式,通過逐級限縮的方式進行多個化合物權利范圍的保護; 用化學反應路線的方式對制備方法進行保護,反應條件的細節則通過多個從屬權利要求進行限定。作為對核心專利的必要補充,后期專利申請可以多關注原研化合物的結構改進、農藥組合物的劑型、化合物及其重要合成中間體的制備方法的研究與開發,此外加強對同時期或在后期出現的國內外農藥新品種的關注,嘗試將自主研發的農藥與這些農藥新品種進行復配組合,從而進一步拓寬自主研發農藥的應用場景。以上這些角度可以使自主研發農藥的專利保護體系更加立體和嚴密,有效減少其他競爭對象的加入。

對于其他創新主體,如果希望參與某一農藥創新品種的市場角逐,那么需要對該品種的專利布局情況做到心中有數,然后對于原研企業還未進行專利布局的領域積極進行研究開發,并申請專利,該領域比較容易介入的角度包括農藥組合物的劑型以及復配組合物。

綜上,相信隨著我國創新能力的不斷增強,我國將會開發出更多具有自主知識產權的新農藥品種并逐漸成為農藥強國,同時伴隨著知識產權保護水平的不斷提升,專利也會為自主創新農藥保駕護航,不斷將中國農藥產業推向國際,加入世界范圍內的競爭行列。

來源：《農藥科學與管理》2023年第1期

作者：郝鵬、李姮