氯氟醚菌唑作為一個10余年來首個出現的異丙醇三唑類殺菌劑,是巴斯夫具有劃時代意義的新產品。該殺菌劑屬于甾醇生物合成中的C14-脫甲基化抑制劑,具有廣譜、高效、內吸、鏟除和保護等作用,尤其對多種較難防治的真菌病害具有出色的生物活性,適用于玉米、谷物、大豆、水稻等大田作物,青椒、葡萄等經濟作物以及特種作物等60多種作物,并將應用于草坪和觀賞植物等。氯氟醚菌唑既可葉面噴霧,也能用于種子處理。相對于其他唑類殺菌劑,其不但生物活性更高,且環境特性好,對哺乳動物、蜜蜂等毒性較低,安全性高。巴斯夫已先后向韓國、巴西、美國、加拿大、歐盟和墨西哥等50個國家及地區的相關機構遞交了氯氟醚菌唑的登記資料,2020年1月在中國獲得正式登記。首批獲得登記的產品包含97%氯氟醚菌唑原藥(PD20190255)、400 g/L氯氟醚菌唑懸浮劑(PD20190263)、400 g/L氯氟醚菌唑.吡唑醚菌酯懸浮劑(PD20190264)、240 g/L氯氟醚菌唑.吡唑醚菌酯乳油(PD20190265)。

截止2021年3月,共有37家企業或個人就氯氟醚菌唑申請了140余件專利,申請量排前列的有巴斯夫、日本住友化學株式會社、拜耳、先正達和日本化藥株式會社(表1)。巴斯夫自2011年起一直圍繞氯氟醚菌唑這個“明星產品”進行專利布局,共申請了50件專利,涉及化合物專利、組合物專利、制備專利、晶型專利、用途專利、施藥方法專利等。因此,筆者希望通過分析巴斯夫對該產品的專利布局策略,為國內企業提供一定的啟示。

1  化合物專利

巴斯夫于2011年7月12日在WO2013/007767A1中請求保護通式化合物(圖2),并在權利要求5中明確請求保護化合物Ⅰ-2(即氯氟醚菌唑)。說明書中數據表明：該化合物用量在150 mg/L時,對番茄早疫病、青椒灰霉病、小麥褐銹病、大豆銹病、小麥葉斑病的防效都在90%以上；在16 mg/L時,對水稻稻瘟病、小麥葉斑病、番茄早疫病、葡萄灰霉病等具有非常好的預防效果。微量滴定板試驗表明：化合物用量在31 mg/L時,對葡萄灰霉病、水稻稻瘟病病菌的抑制率為100%；8 mg/L時,對小麥葉斑病的抑制率為100%。該專利共有34件同族專利申請,在美國、澳大利亞、中國、巴西、歐盟等國家及地區已獲授權。該化合物專利為氯氟醚菌唑的核心專利,其特點是技術含量高。雖然該專利申請請求保護的權利要求概括了非常大的結構通式,但由于三唑類化合物作為常見的殺菌劑種類,現存專利的覆蓋面廣,在進入中國時僅授權了包括氯氟醚菌唑在內的幾個具體的化合物專利,氯氟醚菌唑專利對于巴斯夫公司來講是非常重要的化合物專利。

2  制備專利

巴斯夫在化合物專利WO2013/007767A1中披露了氯氟醚菌唑的3種合成途徑,合成路線如圖3所示。

結合巴斯夫氯氟醚菌唑中國專利技術脈絡圖(圖4)可知,在完成化合物專利申請后,巴斯夫又相繼提交了適合工業化生產的氯氟醚菌唑及中間體的制備方法和晶型專利申請,包括WO2014/108286A1、WO2015/091045A1、WO2016/005211A1、WO2017/102905A1、WO2018/229027A1。

其中,WO2014/108286A1請求保護關鍵中間體3、中間體6和氯氟醚菌唑的晶型。WO2015/091045A1公開了關鍵中間體3的制備方法及其作為制備氯氟醚菌唑中間體的用途。WO2016/005211A1公開了在水溶液中,氫氧化鉀存在下使用甲硫醚和硫酸二甲酯形成三甲基锍甲基硫酸鹽,并使用該試劑由中間體3制備中間體6的方法；以及使用中間體6與1H-1,2,4-三唑和堿反應制備氯氟醚菌唑的用途和氯氟醚菌唑的重結晶方法。WO2017/102905A1公開了由路線2使用中間體6制備高純度氯氟醚菌唑的方法,可有效減少異構體2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇,提高氯氟醚菌唑的收率。WO2018/229027A1公開了使用鑭系元素鹽制備中間體10的方法及其作為制備氯氟醚菌唑的中間體的用途(圖5)。

3  組合物專利

組合物專利通常被認為屬于外圍專利,但是在后續的市場應用價值、專利授權后的侵權賠償等方面,某些開放式撰寫方式的組合物權利要求的重要性并不亞于一些化合物專利,尤其隨著抗性產品的增多,復配組合物專利對市場保護具有重要價值。巴斯夫圍繞氯氟醚菌唑先后申請了22件組合物專利。

4  小結

通過對氯氟醚菌唑相關專利的主要申請人統計、巴斯夫公司對氯氟醚菌唑的研發過程和專利布局解析可知,氯氟醚菌唑是一種非常重要的殺菌劑,預期在上市后會有非常出色的表現。巴斯夫對氯氟醚菌唑進行了非常深入的研究,盡管化合物專利申請最早,但巴斯夫通過提交分案和請求在先申請優先權等手段,確保了其后提交的組合物專利、制備方法專利、晶型的專利能夠有機會獲得授權,其核心專利中請求保護的化合物范圍較寬泛也為后續的申請提供了強有力的保障。此外,化合物、組合物、制備方法、晶型、制劑形式、用途等專利形成完美的專利鏈條也為巴斯夫爭取氯氟醚菌唑的市場占有率和商業利益最大化提供了強有力的保障,同時,還能盡可能地延長產品的生命周期。

通過以上分析,至少可以給企業提供如下啟示：

(1)對一個產品進行深入和多方位的研究,尋找到有價值的核心技術,并通過專利申請進行合理的保護可有效延長產品保護期。如圖4所示,由巴斯夫對氯氟醚菌唑中國專利申請時間可知,2012年申請了化合物專利,2013-2018年陸續申請了制備方法、晶型與關鍵中間體制備專利,并開始部分組合物專利的申請。通過制備方法專利有效增加了制備的技術壁壘。

(2)組合物專利是重點。以氯氟醚菌唑為例,巴斯夫中國登記的農藥產品不僅包括氯氟醚菌唑原藥和制劑,還包括復配產品：氯氟醚菌唑.吡唑醚菌酯,同時也申請了專利EP3054014A2,申請日為2016年5月10日。通過復配制劑延長了氯氟醚菌唑的專利有效期。同時,組合物專利也是競爭的焦點。日本住友化學株式會社、拜耳、先正達和日本化藥株式會社等國外企業,廣東省農科院植物保護研究所、江西正邦作物保護有限公司、深圳諾普信農化股份有限公司、燕化永樂(樂亭)生物科技有限公司、山東康喬生物科技有限公司等國內企業,均對氯氟醚菌唑組合物進行了研發投入并申請了相關專利,圍繞各公司現有的產品進行了復配,實現協同增效。

因此,中國新藥創制企業可以借鑒氯氟醚菌唑的專利布局策略,結合公司研發水平和市場情況,對創新成果進行合適的專利布局。

來源：《世界農藥》2021年第6期 

作者：葛瀚麟1,謝勇2 (1.國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心；2.海利爾藥業集團股份有限公司)