不論是新農(nóng)藥開發(fā),還是老產(chǎn)品的生產(chǎn)和商業(yè)化,費(fèi)用都在逐年增加。同時(shí),由于人們對(duì)農(nóng)藥對(duì)人類健康和環(huán)境安全的要求日漸提高,農(nóng)藥產(chǎn)品被淘汰的速度也在加快。因此,無(wú)論是開發(fā)新產(chǎn)品還是老產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售都應(yīng)該首先關(guān)注產(chǎn)品的預(yù)期使用價(jià)值和壽命。

　　影響一個(gè)產(chǎn)品是否能成功使用或壽命長(zhǎng)短的因素非常多,本文僅從產(chǎn)品本身特性即技術(shù)層面予以分析。非技術(shù)因素,尤其是政策因素或政治或經(jīng)濟(jì)因素等非技術(shù)因素不在本文討論之列。

　　本文討論的影響因素貫穿化合物開發(fā)之初直至在田間應(yīng)用以后各個(gè)環(huán)節(jié)。

1 原藥(化合物)和制劑的理化性質(zhì)

　　理化性質(zhì)是農(nóng)藥登記資料要求中產(chǎn)品化學(xué)資料的重要組成部分。農(nóng)藥原藥(化合物)理化性質(zhì)決定農(nóng)藥的很多特性,如可加工特性、持效性、毒性、環(huán)境行為和歸宿等。而這些特性顯然是影響農(nóng)藥登記主管部門做出批準(zhǔn)或拒絕一個(gè)農(nóng)藥產(chǎn)品登記所必須考慮的重要因素。如澳大利亞撤銷低分子量2,4-滴酯類除草劑的登記就是因?yàn)榇祟惍a(chǎn)品(揮發(fā)性強(qiáng))容易產(chǎn)生漂移污染或藥害。美國(guó)發(fā)生的麥草畏漂移污染造成非抗麥草畏大豆的藥害問(wèn)題也與麥草畏本身的易揮發(fā)性(蒸氣壓：1.67mPa,25℃)有密切關(guān)系(表1)。

　　在相同產(chǎn)品登記申請(qǐng)中,原藥和制劑的理化性質(zhì)分別是進(jìn)行原藥和制劑等同性認(rèn)定的重要依據(jù)。制劑的理化性質(zhì)隨制劑類型不同所要求的理化項(xiàng)目也不同,制劑的某些重要理化性質(zhì)也決定登記是否能夠獲得批準(zhǔn)的主要因素。

　　制劑理化性質(zhì)包括制劑自身性質(zhì)和與制劑類型(使用要求)相關(guān)的性質(zhì)(潤(rùn)濕性、分散型、乳液穩(wěn)定性等)。與產(chǎn)品使用技術(shù)相關(guān)的理化指標(biāo)是否符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)際或國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn))的要求是決定產(chǎn)品能否獲得登記的重要因素。不符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品被視為不合格產(chǎn)品,當(dāng)然不能予以登記。制劑本身具有的一些理化性質(zhì)也是影響登記的重要因素。如酸堿度(或pH)、爆炸性、氧化/還原性、固體制劑的可燃性、液體制劑的閃點(diǎn)等與產(chǎn)品安全性密切相關(guān)的性質(zhì)也是確認(rèn)產(chǎn)品是否符合登記要求的重要因素。

2 原藥和制劑中的雜質(zhì)和相關(guān)雜質(zhì)

　　雜質(zhì)包括生產(chǎn)過(guò)程副產(chǎn)物、生產(chǎn)原料攜帶雜質(zhì)、未反應(yīng)原料、中間體、溶劑殘余物、意外雜質(zhì)(交叉污染物)、原藥或制劑儲(chǔ)存過(guò)程中新產(chǎn)生的雜質(zhì)等。

　　雜質(zhì)的重要性表現(xiàn)在它們與原藥和制劑產(chǎn)品的毒性和安全性、原藥加工性能等有關(guān),是原藥和制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。國(guó)際組織和國(guó)家管理機(jī)構(gòu)要求原藥和制劑的登記申請(qǐng)者提供相關(guān)信息。

　　因此,相關(guān)雜質(zhì)是指與產(chǎn)品的有效成分相比毒害更大的雜質(zhì),包括公認(rèn)的毒害物質(zhì)等,或者對(duì)產(chǎn)品有不利影響的其他雜質(zhì)如水分、物理雜質(zhì)等。

　　中國(guó)《農(nóng)藥登記資料要求》將相關(guān)雜質(zhì)定義為,與農(nóng)藥有效成分相比,農(nóng)藥產(chǎn)品在生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中所含有、或產(chǎn)生的對(duì)人類和環(huán)境具有明顯的毒害,或?qū)m用作物產(chǎn)生藥害,或引起農(nóng)產(chǎn)品污染,或影響農(nóng)藥產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性,或引起其他不良影響的雜質(zhì)。

　　糧農(nóng)組織和世衛(wèi)組織的農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)席會(huì)議(JMPS)將農(nóng)藥相關(guān)雜質(zhì)明確區(qū)分為如下3類：

(1)農(nóng)藥生產(chǎn)和貯存過(guò)程中的副產(chǎn)物：與有效成分相比,對(duì)健康或環(huán)境毒害更重,對(duì)被處理植物產(chǎn)生藥害,在可食作物上形成污點(diǎn),影響農(nóng)藥的穩(wěn)定性,或造成任何其他不利影響。

(2)水：如果能夠?qū)r(nóng)藥的穩(wěn)定性造成不利影響或影響生產(chǎn)符合標(biāo)準(zhǔn)的制劑時(shí),也被作為相關(guān)雜質(zhì)對(duì)待(如水分對(duì)二嗪磷原藥降解影響明顯)。

(3)原藥/母藥中的不溶物：如果導(dǎo)致加工的制劑堵塞濾網(wǎng)/噴嘴或者導(dǎo)致濕篩試驗(yàn)失敗,也被作為相關(guān)雜質(zhì),如原藥中的丙酮不溶物、水不溶物或乙酸乙酯不溶物等。

　　如澳大利亞農(nóng)藥獸藥管理局(APVMA)將常見(jiàn)公認(rèn)的有害物質(zhì)(如二噁英、亞硝基化合物等)列入清單作為相關(guān)雜質(zhì)予以限量要求。就在2020年9月3日,APVMA又發(fā)布通知要求2,4-滴原藥登記持有人保證2,4-滴原藥中二噁英及二噁英類似物的毒(性)當(dāng)量不超過(guò)以2,4-滴酸計(jì)的十億分之一,即1 g 2,4-滴酸中17種多氯代二苯并二噁英(PCDDs)和多氯代二苯并呋喃(PCDFs)的總量不超過(guò)1ng。

　　農(nóng)藥登記常要求原藥五批次全分析報(bào)告、雜質(zhì)(相關(guān)雜質(zhì))的安全說(shuō)明書(MSDS)、標(biāo)樣、分析方法、毒理學(xué)數(shù)據(jù)(試驗(yàn)數(shù)據(jù)和非-試驗(yàn)數(shù)據(jù))。這足以說(shuō)明相關(guān)雜質(zhì)的重要性。

　　為了控制雜質(zhì)和相關(guān)雜質(zhì)滿足相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求,需要在原藥生產(chǎn)和制劑加工中選擇高品質(zhì)的原材料和最佳的生產(chǎn)工藝,避免或盡可能降低雜質(zhì)的產(chǎn)生。例如,歐盟控制某些溶劑在原藥中的殘留,這就需要盡量不在生產(chǎn)中使用這些溶劑。也要避免使用一些已知高毒害的原材料。

3 加工助劑的選擇

　　歐盟于2019年出臺(tái)不可接受助劑的草案清單。歐盟確定不可接受助劑清單的標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)其殘留可能對(duì)人或動(dòng)物健康或?qū)Φ叵滤铜h(huán)境造成危害；(2)其使用能對(duì)人或動(dòng)物健康或?qū)Φ叵滤铜h(huán)境造成危害。

　　美國(guó)環(huán)保署(EAP)對(duì)農(nóng)藥產(chǎn)品中的371個(gè)惰性組分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)并給出適當(dāng)?shù)慕档惋L(fēng)險(xiǎn)措施。經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià),EPA決定將72種惰性組分從允許使用的371種惰性組分中去除,因?yàn)檎?qǐng)?jiān)刚哒J(rèn)為這些物質(zhì)有害(EPA考慮到公眾評(píng)論后于2014年10月做出這一決定)。目前可以在EPA網(wǎng)站查詢剩余的惰性組分名單,不在名單內(nèi)的助劑不可以使用。

　　與美國(guó)類似,加拿大也有允許使用助劑名單。其他國(guó)家如黎巴嫩緊跟美國(guó)助劑管理,不允許使用美國(guó)EPA禁用的助劑,印尼等國(guó)也紛紛禁限用某些助劑。

4 選擇合適的農(nóng)藥劑型

　　農(nóng)藥化合物的理化性質(zhì)是決定其可加工劑型的主要因素,如農(nóng)藥在水中和有機(jī)溶劑中的溶解度、熔點(diǎn)、揮發(fā)性、純度(特殊雜質(zhì))等。農(nóng)藥本身的作用方式也對(duì)劑型選擇有所要求,適合的制劑才能充分發(fā)揮其效用。

　　不同農(nóng)藥劑型的優(yōu)缺點(diǎn)(效果、環(huán)保、使用)非常清晰。如果可能,盡量把農(nóng)藥產(chǎn)品開發(fā)為水基環(huán)保型制劑,這有利于延長(zhǎng)產(chǎn)品壽命。乳油等污染嚴(yán)重的劑型已被我國(guó)限用。擬出口的產(chǎn)品要注意選擇國(guó)際上流行的劑型和濃度(濃度表達(dá)方式需特別留意),以便于申請(qǐng)國(guó)外的相同產(chǎn)品登記。目前出口登記中經(jīng)常遇到含量表示不同(如液體制劑的質(zhì)量百分比和濃度百分比)的相同有效成分和劑型的產(chǎn)品,因難與國(guó)外產(chǎn)品“完全相同”而遭遇障礙。要么是對(duì)方國(guó)家不認(rèn)可(國(guó)內(nèi)登記的濃度表示不同于國(guó)外的“相同產(chǎn)品”),要么是中國(guó)海關(guān)出口受阻(如出口聲明的濃度表示不同于登記的)。農(nóng)業(yè)部最近出臺(tái)的“專供農(nóng)藥出口登記”問(wèn)題。

5 毒性(毒害)及內(nèi)分泌干擾作用

　　農(nóng)藥母體化合物以及代謝產(chǎn)物之急性毒性、亞慢性和慢性毒性對(duì)產(chǎn)品登記和產(chǎn)品壽命的影響至關(guān)重要。許多產(chǎn)品由此遭到禁限用：(1)多數(shù)國(guó)家禁用WHO I、II級(jí)急性毒性的農(nóng)藥。(2)百草枯被35個(gè)國(guó)家禁用(包括巴西)。(3)毒死蜱因神經(jīng)毒性屢遭責(zé)難(如在美國(guó))。泰國(guó)本計(jì)劃從2020年6月1日起禁用毒死蜱和百草枯,但是泰國(guó)農(nóng)民在2020年8月向政府請(qǐng)?jiān)敢笤试S繼續(xù)使用毒死蜱和百草枯(因?yàn)檎也坏酵瑯颖阋说奶娲?。(4)2,4-滴也因毒性被某些國(guó)家禁用。(5)草甘膦因致癌毒性被多個(gè)國(guó)家和地區(qū)禁用。(6)啶氧菌酯、氟蟲腈因代謝物毒性而遭歐盟禁用。(7)歐盟不批準(zhǔn)具致癌、致基因突變或生殖毒性(“CMR”)的農(nóng)藥。(8)中國(guó)禁用和限用多種持久性和高毒農(nóng)藥品種。(9)農(nóng)藥制劑使用中的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要(因具有健康風(fēng)險(xiǎn),丙硫菌唑在歐美和中國(guó),草銨膦在法國(guó),氯菊酯在加拿大被禁用或限用)。使用中的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也體現(xiàn)在中國(guó)新頒布的農(nóng)藥登記資料要求中。

　　因毒性被列入PIC名單也是影響產(chǎn)品登記的重要因素。列入PIC名單的化合物是已經(jīng)被2個(gè)或2個(gè)以上的締約國(guó)禁用或嚴(yán)格限制使用的農(nóng)藥和工業(yè)化學(xué)品,禁限用的原因是對(duì)健康或環(huán)境有毒害,被締約國(guó)大會(huì)決定實(shí)行PIC程序。其中農(nóng)藥包括具有嚴(yán)重毒害的制劑產(chǎn)品。最新名單包括51種化合物,其中35個(gè)是農(nóng)藥(包括3個(gè)極危險(xiǎn)的制劑),16個(gè)是工業(yè)化學(xué)品(表2)。2017年10月舉行的化學(xué)品評(píng)審委員會(huì)(CRC)第十三屆會(huì)議,決定將乙草胺推薦給締約方大會(huì)列入PIC名單。

　　近年來(lái)內(nèi)分泌干擾物的管制被歐美所重視。對(duì)內(nèi)分泌干擾物有以下定義：(1)WHO對(duì)內(nèi)分泌干擾物的定義：改變內(nèi)分泌系統(tǒng)功能并因此對(duì)完整有機(jī)體或其后代,或(亞)群引起健康損害的外源物質(zhì)或混合物。歐盟采用WHO的定義,不批準(zhǔn)內(nèi)分泌干擾物登記申請(qǐng)。根據(jù)WHO的定義,歐盟確定26種農(nóng)藥具有內(nèi)分泌干擾作用(但尚未最后確定為內(nèi)分泌干擾物)：2,4-滴、8-羥基喹啉、啶酰菌胺、氯氰菊酯、甜菜安、咪唑菌酮、氟蟲雙酰胺、異菌脲、環(huán)草啶、馬拉硫磷、代森錳鋅、代森錳、代森聯(lián)、腈菌唑、噁草酮、二甲戊靈、炔苯酰草胺、螺螨酯、戊唑醇、吡喃草酮、四氟醚唑、甲基硫菌靈、福美雙、三甲苯草酮、氟胺磺隆、福美鋅。(2)美國(guó)EPA對(duì)內(nèi)分泌干擾物的定義：對(duì)維持體內(nèi)平衡并調(diào)節(jié)生殖、發(fā)育、行為等過(guò)程的天然激素的合成、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、結(jié)合、效應(yīng)及消除具有干擾作用的外源物質(zhì)。

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